Répertoire du personnel
Sébastien Fortin
Professeur agrégé
Faculté de pharmacie
Université Laval
Pavillon Ferdinand-Vandry, local 2482
1050, avenue de la Médecine
Québec (Québec) G1V 0A6
Chercheur régulier
Centre de recherche du CHU de Québec - Université Laval, Hôpital Saint-François d'Assise
Axe Oncologie
10, rue de l'Espinay
Local DO-705C
Québec (Québec) G1L 3L5
Formation
Baccalauréat en chimie (Université Laval)
Maîtrise en pharmacie (Université Laval)
Doctorat en cotutelle en pharmacie (Université Laval) et en Sciences de la vie et de la santé (Université d’Auvergne 1, France)
Stage postdoctoral en chimie-biologie (Université du Québec à Trois-Rivières)
Enseignement
Cours de 1er cycle
Révision de chimie organique dans le cadre du cours PHA-1014 Introduction à la pharmacologie
Chimie des antidépresseurs, antimigraineux et anxiolytiques dans le cadre du cours PHA-2052 Médicaments du système nerveux II et médicaments du système musculosquelettique II
Chimie des hormones sexuelles et des médicaments du système génito-urinaire dans le cadre du cours PHA-2063 Médicaments du système génito-urinaire II et hormones sexuelles
Chimie des antinéoplasiques dans le cadre du cours PHA-2073 Antinéoplasiques, agents immunomodulants et modulateurs de la réponse biologique
Recherche
Sujets de recherche
- Développement de nouveaux inhibiteurs des mécanismes de réparation et de réplication de l’ADN
- Mise au point de nouveaux agents antinéoplasiques capables de cibler des tumeurs cancéreuses
Intérêts de recherche
Mes intérêts en recherche portent principalement sur la conception et le développement de nouveaux agents anticancéreux possédant un niveau de sélectivité élevé pour les tumeurs cancéreuses et leurs métastases. Ces recherches contribueront à la mise au point de traitements anticancéreux mieux adaptés à l'approche de la thérapie ciblée qui prend de plus en plus d’importance dans la pharmacopée anticancéreuse et dans le domaine de la « médecine personnalisée ». Mes recherches parviendront ultimement à améliorer la qualité de vie et l'espérance de vie des patients atteints de cancer.
Domaines de recherche
- Recherche fondamentale et translationnelle
- Chimie médicinale et pharmaceutique
- Modélisation moléculaire
- Biologie cellulaire et moléculaire
- Pharmacologie moléculaire
- Expérimentation animale
Mots-clés
- Développement de thérapies ciblées
- Conception d'anticancéreux sélectifs
- Inhibiteurs de la DHODH
- Promédicaments antimicrotubules
- Antimitotiques
- Inhibiteurs de RAD52
Projet de recherche 1 : Développement de nouvelles molécules anticancéreuses ciblant la dihydroorotate déshydrogénase
Le cancer est un enjeu majeur de la santé publique mondiale devançant depuis quelques années les maladies cardio-vasculaires. Malgré les avancées des 75 dernières années, il y a encore peu de traitements disponibles qui soient totalement efficaces et dénués de toxicité. C’est dans ce contexte que la mise au point de nouveaux médicaments et traitements demeure capitale afin d’en améliorer l’efficacité et d’en diminuer les impacts sur la qualité de vie des patients. Pour ce faire, les chercheurs développent depuis plusieurs décennies des thérapies dites « ciblées » afin de délivrer le plus sélectivement possible un médicament à la cellule cancéreuse sans pour autant affecter le reste de l’organisme. À cet effet, nous avons récemment découvert une nouvelle famille d’agents anticancéreux nommés diphénylurées (DPUs). Les DPUs inhibent efficacement la croissance de plusieurs lignées cellulaires cancéreuses et in ovo la croissance de tumeurs de fibrosarcome humain HT-1080 greffées à la membrane chorioallantoïque d’embryons de poulet (essai CAM). Cette activité antinéoplasique se fait sans toutefois montrer de toxicité significative aux doses effectives sur les embryons. Nos études sur le mécanisme d’action des DPUs établissent clairement que les DPUs arrêtent le cycle cellulaire en phase S et induisent des bris double brin à l’ADN. Des données récentes suggèrent que les DPUs sont des inhibiteurs de la DHODH, une enzyme impliquée dans la biosynthèse de novo des pyrimidines, des bases nucléiques essentielles à la synthèse des molécules d'ADN et d'ARN. L'objectif principal de mon programme de recherche est de concevoir et préparer de nouveaux dérivés DPUs possédant des propriétés anticancéreuses et biopharmaceutiques adéquates afin d’initier à court ou à moyen terme des études précliniques et cliniques pour le traitement de certaines pathologies, notamment le cancer. Ce projet comporte quatre volets interdépendants et complémentaires impliquant à la fois la modélisation moléculaire, la chimie médicinale, la biologie cellulaire, la pharmacologie moléculaire et l’expérimentation animale.
Projet de recherche 2 : Mise au point de nouveaux agents antimicrotubules pour la chimiothérapie ciblée des cancers du sein humain
Les cancers du sein sont les cancers les plus courants chez les Canadiennes. Ils représentent 25% de tous les cancers féminins avec près de 26 300 nouveaux cas et 5 050 décès en 2017. Les patients atteints d'un cancer du sein avancé, distant, d'un phénotype triple-négatif ou chimiorésistant souffrent de tumeurs agressives ayant un mauvais pronostic. Dans ce contexte, des stratégies thérapeutiques innovantes sont encore intensivement recherchées. C’est dans ce cadre que nous développons une nouvelle famille de molécules nommées N-alkyl phénylimidazolidones (AIMZs). Ces molécules sont des promédicaments cytotoxiques et sélectifs à plusieurs cellules de cancers du sein humain. La bioactivation des AIMZs implique le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) qui est lié au récepteur des hydrocarbures aromatiques. Il est à noter que la plupart des cellules cancéreuses et normales qui expriment faiblement ou non le CYP1A1 sont insensibles aux AIMZs. Cette sélectivité cellulaire pour les cellules exprimant le CYP1A1 constitue la base de notre nouvelle thérapie ciblée. L’un des objectifs de mon programme de recherche est de concevoir et de préparer de nouveaux AIMZs plus sélectifs pour les tissus cancéreux mammaires et possédant des propriétés anticancéreuses et biopharmaceutiques adéquates pour des études chez les animaux et pour d'autres études précliniques avancées.
Projet de recherche 3 : Préparation et caractérisation de nouveaux agents anticancéreux ciblant les cellules déficientes en recombinaison homologue
Les dommages à l’ADN se produisent fréquemment et spontanément dans les cellules vivantes en raison du stress oxydatif. Les dommages de l’ADN qui ne sont pas réparés ou qui sont réparés inadéquatement engendrent une instabilité génomique et peuvent engendrer la sénescence, la mort cellulaire ou la carcinogenèse. Parmi tous les dommages à l'ADN connus, les cassures double-brins sont les dommages à l’ADN les plus cytotoxiques et les plus difficiles à réparer. La recombinaison homologue et le « single-strand annealing » permettent la réparation des cassures double-brins. Des études récentes montrent que les protéines BRCA1, BRCA2 et PALB2 jouent un rôle clé dans les mécanismes de recombinaison homologue et que leurs gènes sont mutés dans plusieurs cancers du sein et ovarien tandis que la protéine RAD52 est impliquée dans le « single-strand annealing » et joue un rôle de survie et de contournement dans les cellules cancéreuses inactivées en BRCA1, BRCA2, ou PALB2. Par conséquent, l’inhibition de la protéine RAD52 est une stratégie étudiée dans notre laboratoire afin de cibler et de détruire sélectivement les cellules cancéreuses déficientes en BRCA1, BRCA2 ou PALB2. À cet effet, à l’aide des outils de la pharmacologie moléculaire et de la biochimie, nous avons récemment identifié un nouvel inhibiteur de RAD52. Néanmoins, ce nouvel inhibiteur prototype est peu sélectif, car il interagit avec plusieurs transporteurs cellulaires ce qui en diminue significativement son potentiel d’applications cliniques. Le programme de recherche réalisé en collaboration avec l'équipe de recherche du Dr J-Y Masson consiste à concevoir, préparer et développer de nouveaux inhibiteurs de RAD52 puissants et sélectifs basés sur le gabarit moléculaire de l’inhibiteur prototype afin d’initier rapidement des études chez les animaux.
Sources de financement
Fonds de recrutement étudiants, Faculté de pharmacie de l’Université Laval
- Établissement de jeunes chercheurs, Fonds de recherche du Québec - Santé (FRQS)
- Subvention de l’axe Biopharmacie et Pharmacométrie, Réseau québécois de recherche sur les médicaments (RQRM)
- Fonds d’exploitation des infrastructures (FEI) de la Fondation canadienne pour l’innovation (FCI)
- Programme de subventions à la découverte du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG)
- Fonds de recherche de l’Hôpital Saint-François d'Assise
- Programme d’infrastructure de recherche du Fonds des leaders John-R.-Evans de la Fondation canadienne pour l’innovation (FCI)
Brevets
Demande de brevet déposée en PCT, René C.-Gaudreault et Sébastien Fortin, Substituted 2-imidazolidones and analogs, US20120309777 A1 et PCT/CA2011/050095.
Demande de sélection déposée en PCT, René C.-Gaudreault et Sébastien Fortin, Substituted 2-imidazolidinones and 2-imidazolones and their use in the treatment of cancer, WO2013023274 A1 et PCT/CA2012/000751.
Demande de brevet déposée en PCT, René C.-Gaudreault et Sébastien Fortin, Alkylurea derivatives active against cancer cells, WO2012142698 A1 et PCT/CA2012/000361.
Équipe de recherche
Atziri Corin Chavez Alvarez, Étudiante de 3e cycle dans le programme de doctorat en sciences pharmaceutiques
Chahrazed Bouzriba, Étudiant de 3e cycle dans le programme de doctorat en sciences pharmaceutiques
Mathieu Gagné-Boulet, Étudiant de 3e cycle dans le programme de doctorat en sciences pharmaceutiques
Vincent Ouellette, Étudiant de 3e cycle dans le programme de doctorat en sciences pharmaceutiques
Mélanie Lachapelle et Catherine Poitras, Étudiantes de 2e cycle dans le programme de maîtrise en pharmacothérapie avancée
Prix et distinctions
2018-2022
Bourse de carrière (niveau junior 1), Fonds de recherche du Québec – Santé (FRQS)
2012
Bourse Jean-François St-Denis pour la recherche sur le cancer des Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC)
Bourse de recherche de formation postdoctoral des Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC)
Prix de recherche GlaxoSmithKline / Association des Facultés de Pharmacie du Canada (AFPC) pour étudiant gradué
2011
Prix de la meilleure thèse en cotutelle franco-québécoise 2011, Ministère des Relations Internationales et du Consulat Général de France à Québec
2011-2012
Bourse de formation postdoctorale des Fonds de la Recherche du Québec - Santé (FRQS)
2007-2010
Bourse d’études supérieures du Canada au doctorat des Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC)
2008-2010
Programme de soutien à la mobilité des doctorants inscrits en cotutelle de thèse franco-québécoise (Programme FRONTENAC géré par le FQRNT et EGIDE)
2007
Premier prix pour la meilleure affiche à la 64e rencontre de l’Association des Facultés de Pharmacie du Canada (AFPC)
2007-2009
Bourse de formation de doctorat des Fonds de la Recherche du Québec - Santé (FRQS), déclinée
Publications
Toutes les publications: PubMed
Publications récentes
M. Zarifi Khosroshahi, A.C. Chavez Alvarez, M. Gagné-Boulet, R. C.-Gaudreault, S. Gobeil et S. Fortin. Evaluation of the time-dependent antiproliferative activity and liver microsome stability of 3 phenyl 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates as promising CYP1A1-dependent antimicrotubule prodrugs, Journal of Pharmacy and Pharmacology 2020, 72 : 249-258.
V. Denavit, D. Lainé, C. Bouzriba, E. Shanina, É. Gillon, S. Fortin, C. Rademacher, A. Imberty et D. Giguère. Stereoselective synthesis of fluorinated galactopyranosides as potential molecular probes on galactophilic proteins: assessment of monofluorogalactosides-LecA interactions. Chemistry A European Journal 2019.
V. Couillard-Montminy, P.-Y. Gagnon, S. Fortin et J. Côté. Effectiveness of adjuvant carboplatin- based chemotherapy compared to cisplatin in non-small cell lung cancer, Journal of Oncology Pharmacy Practice 2019, 25 (1) : 44-51.
A.C. Chavez Alvarez, M. Zarifi Khosroshahi, M. Gagné-Boulet, M.-F. Côté et S. Fortin. 4-(3-Alkyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-N-phenylbenzenesulfonamides as new antimitotic prodrugs activated by cytochrome P450 1A1 in breast cancer cells, Bioorganic and Medicinal Chemistry 2018, 26 (18) : 5045-5052.
M. Gagné-Boulet, C. Bouzriba, M. Godard et S. Fortin. Preparation, characterisation and biological evaluation of new N-phenyl amidobenzenesulfonates and N-phenyl ureidobenzenesulfonates inducing DNA double-strand breaks. Part 3. Modulation of ring A, European Journal of Medicinal Chemistry 2018, 155 : 681-694.
P. M. Vadhadiya, M.-A. Jean, C. Bouzriba, T. Tremblay, P. Lagüe, S. Fortin, J. Boukouvalas et D. Giguère. Diversity?oriented synthesis of diol?based peptidomimetics as potential HIV protease inhibitors and antitumor agents, ChemBioChem 2018, 19 (16) : 1779-1791.
S. Fortin, X. Charest-Morin, V. Turcotte, C. Lauvaux, J. Lacroix, M.-F. Côté, S. Gobeil et R. C.-Gaudreault. Activation of phenyl 4-(2-Oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates prodrugs by CYP1A1 as new antimitotics targeting breast cancer cells, Journal of Medicinal Chemistry 2017, 60 (12) : 4963-4982.
J. Pauty, M.-F. Côté, A. Rodrigue, D. Velic, J.-Y. Masson et S. Fortin. Investigation of the DNA damage response to SFOM-0046, a new small-molecule drug inducing DNA double-strand breaks. Scientific Reports 2016, 6, numéro de l’article: 23302.
M. Gagné-Boulet, H. Moussa, J. Lacroix, M.-F. Côté, J.-Y. Masson et S. Fortin. Synthesis and biological evaluation of novel N-phenyl ureidobenzenesulfonate derivatives as potential anticancer agents. Part 2. Modulation of the ring B. European Journal of Medicinal Chemistry 2015, 103 : 563-573.
M. Gagné-Boulet, S. Fortin, J. Lacroix, C.-A. Lefebvre, M.-F. Côté et R. C.-Gaudreault. Styryl-N-phenyl-N'-(2-chloroethyl)ureas and styrylphenylimidazolidin-2-ones as new potent microtubule-disrupting agents using combretastatin A-4 as model. European Journal of Medicinal Chemistry 2015, 100 : 34-43.
S. Fortin, L. Wei, L. P. Kotra et R. C.-Gaudreault. Novel cytocidal substituted phenyl 4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates and benzenesulfonamides with affinity to the colchicine-binding site: is the phenyl 2-imidazolidinone moiety a new haptophore for the design of new antimitotics? Open Journal of Medicinal Chemistry 2015, 5 : 9-22.
N. Morin, J. Bruneau, S. Fortin, K. Brasseur, V. Leblanc, É. Asselin et G. Bérubé. New testosterone derivatives as semi-synthetic anticancer agents against prostate cancer: synthesis and preliminary biological evaluation. Medicinal Chemistry 2015, 11 (8) : 531-539.