Répertoire du personnel

La MA est le désordre neurodégénératif le plus commun et la première cause de démence chez les personnes âgées 62,108,118,143. De toutes les maladies à forte prévalence, elle est celle pour laquelle le système de santé a le moins à offrir aux patients et à leurs proches. Cette situation doit changer.

Avec le vieillissement de la population et l’augmentation de l’espérance de vie, le fardeau social et économique attribuable à la MA pourrait difficilement être surévalué. Au Canada, il était estimé en 2016 que plus de 700 000 Canadiens étaient touchés par la démence (Société Alzheimer du Canada). La prévalence de la démence dépassait 47 millions de personnes dans le monde en 2015 et passera à 131 millions en 2050 ^{88,118,142,143}.

Les symptômes de la MA se caractérisent par une perte progressive de la mémoire, une atteinte cognitive et des modifications de la personnalité, le tout menant à une perte d’autonomie totale du patient ^9,65. Le jugement est aussi affecté et on assiste souvent à l’apparition de symptômes neuropsychiatriques comme l’apathie, la désinhibition et l’agressivité ^81,94. Bien que des tests cognitifs permettent d’émettre un diagnostic clinique, c’est seulement à l’autopsie que les analyses neuropathologiques confirment le diagnostic définitif de la MA. Les marqueurs neuropathologiques essentiels de la MA sont 1) une dysfonction synaptique, 2) les dépôts du peptide Aß (plaques amyloïdes), 3) les enchevêtrements neurofibrillaires (protéine tau) et 4) la mort de plusieurs groupes de neurones ^{62,63,91,123,129,130}. Nous effectuons d’ailleurs des études clinico-pathologiques dans la MA en collaboration avec le Dr David Bennett (Rush AD Center) et avec la Banque de cerveaux Douglas (McGill) qui ont conduit à plusieurs publications depuis 2007. Nous avons, par exemple, étudié les liens entre les symptômes de la maladie et la protéine tau ^129,130, les protéines synaptiques ^69,129, l'enzyme SIRT-1 ⁷⁰, la protéine TDP-43 ^96,131, la kinase PAK ⁵ et les atteintes cérébrovasculaires ^2,17–19 au cerveau.

Il existe plusieurs modèles animaux de la maladie d’Alzheimer, mais les plus utilisés demeurent les souris transgéniques exprimant des gènes humains mutés causant une neuropathologie de type Alzheimer. Nous utilisons particulièrement le modèle tritransgénique (3xTg-AD) qui a été développé par le groupe de Frank LaFerla à l’UCI (University of California, Irvine). Outre l’apparition progressive d’un déficit cognitif, nous voyons dans le cerveau de ces souris surgir des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires ^{5,8,15,16,16,17,46,49,57,71,90,95,107,120,121,124,126,137,139,141}. Nous cherchons également à utiliser de nouveaux modèles développés par nous ou par d’autres équipes ¹³².

En fait de traitements approuvés pour la maladie d'Alzheimer, peu de choses ont changé en 15 années. Quelques médicaments comme les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (donépézil, rivastigmine et galantamine) sont prescrits pour améliorer légèrement les symptômes cognitifs. Un antagoniste des récepteurs glutamatergiques, la mémantine, a aussi été commercialisé. Ces produits n'offrent qu'une correction modeste des symptômes ^9,35,61,118.

La recherche se poursuit pour identifier des médicaments qui modifient le cours de la maladie ("disease-modifying drugs") ^44,58,82. En 2021, sous la pression de l’industrie et de diverses associations, la FDA américaine a approuvé un anticorps monoclonal malgré les échecs des études cliniques.

Bien que les causes génétiques des maladies neurodégénératives soient irréfutables, il n’est pas encore possible de modifier les gènes d’un individu. Or, les facteurs environnementaux, eux, sont modifiables. Ainsi, l’identification de facteurs de risque environnementaux permettra de développer des stratégies nutraceutiques contre ces maladies ^75,78,80. En effet, des études précliniques chez des modèles animaux de concert avec des études épidémiologiques donnent à penser que la sous-consommation prévalente de certains lipides alimentaires comme les acides gras polyinsaturés oméga-3 (n-3 PUFA) augmente le risque de développer la MA ^{26–28,45,59,74,78,115,134}.
 

Axe de recherche #1 : Nutrition et maladie d’Alzheimer : Évaluation préclinique de produits nutraceutiques

Notre alimentation peut affecter nos fonctions cérébrales. Or, la nutrition est maintenant acceptée comme un des facteurs de risque modifiables de la MA. Au fil des années, nous nous sommes intéressés à différents composés retrouvés dans notre assiette. 
Parmi les lipides alimentaires, les acides gras mono-insaturés (MUFA) et polyinsaturés (PUFA) attirent particulièrement l’attention du public et des chercheurs. Les acides gras oméga-3 (n-3 PUFA) et oméga-6 sont des classes majeures d’acides gras essentiels 113,114. Les n-3 PUFA incluent l’acide docosahexaénoïque (DHA; 22:6(n-3)) qui est le PUFA le plus abondant au cerveau 68,113,114. Le DHA est surtout obtenu directement des sources diététiques comme le poisson et son rôle crucial sur les fonctions cérébrales est maintenant bien connu 66. En 2009, notre équipe, en collaboration avec celle du Dr Richard Bazinet à Toronto, a publié des données indiquant que le DHA et l'EPA pénètrent au cerveau par diffusion passive 97, mais que le métabolisme de l'EPA y est plus rapide que celui du DHA 37. Les n-3 PUFA à longue chaîne comme le DHA et l'EPA sont parmi les suppléments les plus vendus en pharmacie. En effet, selon le National Health Interview Survey de 2012 aux États-Unis, les suppléments d'huile de poisson demeurent les produits naturels (outre vitamines et minéraux) les plus couramment consommé par les adultes et les enfants (environ 8% des adultes avaient pris un supplément d'huile de poisson au cours des 30 jours précédents). Selon la plupart des études épidémiologiques, un apport alimentaire élevé en poisson contenant des n-3 PUFA est associé à un plus faible risque de déclin de la performance cognitive et de démence reliés à la MA 10,55,59,64,115,116,134.
Jadis, lors de mon stage postdoctoral chez le Dr Greg Cole, j’ai contribué à la découverte d’un effet neuroprotecteur des n-3 PUFA dans un modèle animal murin de la MA 28,32,33. Depuis ces travaux initiaux, les effets bénéfiques des n-3 PUFA ont été répliqués par plusieurs laboratoires dont le mien, incluant chez les souris 3xTg-AD 8,27,28,66,74,77. Nous avons d’ailleurs confirmé l’effet bénéfique du DHA sur la santé « électrique » des neurones 6–8. En parallèle, avec l’équipe de Dre Jasna Kriz, nous avons aussi démontré qu’une alimentation riche en n-3 PUFA réduit la gravité des dommages au cerveau après un accident vasculaire cérébral (AVC) en atténuant les processus neuroinflammatoires chez la souris 76.
Porter en soi l’allèle e4 de l’apolipoprotéine E (ApoE4) augmente de beaucoup les chances de développer la MA. Avec l’équipe de Dre Mélanie Plourde (Sherbrooke), nous avons justement montré que la présence d’ApoE4 diminuait l’apport cérébral en n-3 PUFA, ce qui pourrait expliquer pourquoi l’ApoE4 est néfaste et pourquoi les porteurs d’ApoE4 n’ont aucun effet bénéfique des traitements aux n-3 PUFA 112,135. Nous avons également observé qu’ApoE4 corrompt la microvasculature cérébrale et réduit la captation de glucose chez ces souris, deux altérations pathologiques qui surviennent dans la MA 2.
En 2014, nos collaborations avec le groupe NutriNeuro de Bordeaux nous ont amenés à former le Laboratoire international associé (LIA) OptiNutriBrain, dont l’objectif est d’identifier une alimentation optimale pour la santé du cerveau à tous les âges de la vie 66. À la suite d’une entente entre le gouvernement du Québec et celui de la France en 2014, le lancement officiel de notre LIA a eu lieu en novembre 2015 puis a été renouvelé en 2020.
Nous nous intéressons à d’autres bioproduits que les n-3 PUFA. Par exemple, nous avons également travaillé au sein du consortium Neurophénols et avons montré des effets bénéfiques d’extraits de petits fruits sur la cognition 46,53,78. Notre équipe a récemment montré qu’une supplémentation en acides aminés branchés (leucine, valine et isoleucine) combinée à une diète riche en gras exacerbe la phosphorylation de la protéine tau et affecte la survie d’un modèle transgénique de la MA, tandis qu’une restriction en ces acides aminés diminue les déficits cognitifs de ces souris 126. Actuellement, nous travaillons particulièrement sur des molécules neuroactives retrouvées dans les algues du fleuve Saint-Laurent.

Axe de recherche #2 : Protéines synaptiques et maladie d’Alzheimer

Les pertes synaptiques ont été remarquées il y a longtemps dans la MA 33,63,119,123. En effet, la diminution de la quantité de protéines synaptiques est très claire dans le cerveau des sujets décédés de la MA, et précèderait l’apparition des marqueurs neuropathologiques classiques servant au diagnostic de la MA 43,56. Nos travaux ont montré que les protéines synaptophysine et syntaxine 3 étaient diminuées dans le cortex pariétal dès le stade de trouble cognitif léger et que les protéines synaptophysine et septin-3 corrélaient de façon positive avec le score cognitif global de l’ensemble des sujets déments et sains 129. Également, la protéine drébrine est diminuée d’environ 25% dans le cortex des sujets atteints de la MA et son expression corrèle avec la pathologie tau ainsi que la durée des symptômes de la MA avant la mort des individus 33,69. Nous avons récemment démontré que la kinase postsynaptique PAK (p21 activated kinase) est diminuée dans le cerveau de patients ayant souffert de la MA et que ses niveaux corrèlent avec les symptômes cliniques 5,147. Nous avons aussi mis en évidence le rôle de PAK dans la reconnaissance sociale 5 et les déficits comportementaux associés au cortex frontal 15.
Actuellement, nous nous intéressons à une autre protéine synaptique nommée Shank3. Notre projet repose sur un syllogisme fort simple. Nos études post mortem ont confirmé qu’il existe une diminution d’environ 50% des niveaux de Shank3 dans le cerveau des patients ayant soufferts d’Alzheimer. Or, il est connu qu’une perte d’un seul allèle de Shank3 conduit à des déficits cognitifs majeurs (p. ex. haploinsuffisance) avec possiblement une neurodégénérescence 13,106. Il devient alors crucial de déterminer si un lien causal lie Shank3 et les symptômes de la MA. En utilisant une stratégie de croisement entre des souris 3xTg-AD et des souris portant une délétion du gène de Shank3 sur un allèle, nos résultats préliminaires montrent une synergie entre ces deux éléments en accord avec un possible rôle causal de Shank3. 
En somme, une approche thérapeutique visant à préserver ou rétablir les contacts synaptiques dans le cerveau vieillissant offre des perspectives très intéressantes pour la MA.

Axe de recherche #3 : Maladie d’Alzheimer (MA) et désordres métaboliques périphériques

Plusieurs études ont démontré que le fait d’avoir des maladies associées au métabolisme peut influencer le risque de développer la MA. En effet, l’obésité, le diabète, l’hypertension et l’hypercholestérolémie peuvent tous augmenter l’incidence de la MA. Des données supportent l’hypothèse que les patients atteints de la MA souffrent d’une résistance à l’insuline centrale qui pourrait être impliquée dans la détérioration cognitive associée à la maladie ^14,54,87,122. Incidemment, il existe un grand nombre de médicaments disponibles pour le traitement des maladies métaboliques périphériques. Compte tenu du manque de traitement efficace pour lutter contre la MA et de l’association qui existe entre la MA et les maladies métaboliques périphériques, profiter de l’arsenal thérapeutique disponible pour les maladies métaboliques périphériques pourrait être une opportunité inespérée pour le traitement de la MA.
Depuis l’ouverture de mon laboratoire, à l’aide principalement de modèles animaux, nous avons tout d’abord caractérisé les altérations métaboliques chez la souris transgénique 3xTg-AD ^107,137,138. Par ailleurs, nous avons observé qu’une diète forte en lipides totaux et faible en n-3 PUFA, en plus de rendre ces souris diabétiques, affecte leur mémoire et aggrave la neuropathologie Alzheimer ^71,139. Nous avons également découvert qu’une seule dose d’insuline suffisait pour améliorer la mémoire des souris et pour provoquer la clairance du peptide Aß hors du cerveau des souris nourries avec une diète « américaine » ^{128,136,137,139}.
Ces travaux nous ont menés à nous intéresser plus particulièrement au rôle de l’insuline dans la MA et de chercher à mieux comprendre comment l’insuline circulante interagit avec son récepteur situé au niveau de l’unité neurovasculaire. Les gens assument souvent que la réponse à l’insuline survient dans les neurones en oubliant que, pour ce faire, l’insuline doit traverser la barrière hématoencéphalique (BHE). Or, nos travaux récents avec ceux d’autres équipes montrent que la proportion d’insuline qui franchit cette barrière est très faible. En combinant les travaux chez l’Homme et la souris, nous voyons que ce récepteur est bel et bien concentré dans les microvaisseaux, notamment sur les cellules endothéliales, et non sur les neurones. L’objectif ultime de nos efforts est d’utiliser ces connaissances comme base afin de développer des traitements « insulinomimétiques » pour prévenir ou ralentir la progression de la MA.
Grâce au support de la Société Alzheimer Canada, nous nous intéressons à une autre composante métabolique : la thermorégulation. En effet, des déficits de thermorégulation surviennent à un âge avancé et coïncident avec une hausse de l’incidence de la MA. D’ailleurs, nous avons récemment observé une baisse significative de la température corporelle dans notre modèle animal de la MA, la souris 3xTg-AD ¹³⁸. Tant cette baisse de température que son action hyperphosphorylante sur tau s’accentuent avec l’âge ^125,138. De façon tout à fait surprenante, exposer la souris 3xTg-AD à une température extérieure plus élevée a permis de renverser les déficits cognitifs de l’animal en seulement une semaine ¹³⁸. Le tissu adipeux brun (TAB) est le principal siège de la thermogenèse chez les mammifères ^79,92. La stimulation de son activité, par des expositions au froid ou l’administration d’agonistes des récepteurs ß3 adrénergiques (Rß3A), permet de diminuer les altérations métaboliques périphériques ^124,127,140. Nous avons donc émis l’hypothèse que ce déficit de thermorégulation puisse être une cible thérapeutique éventuelle, notamment par la stimulation du TAB. Depuis 2015, nous explorons différentes approches afin de moduler les mécanismes de thermorégulation dans notre modèle animal de la MA dans le but de développer de nouveaux traitements pour la maladie ^{124,125,127,138}. 

Projets en cours :

http://webapps.cihr-irsc.gc.ca/decisions/p/project_details.html?applId=370256&lang=en

http://webapps.cihr-irsc.gc.ca/decisions/p/project_details.html?applId=380117&lang=en
 

Conclusion

Le but ultime de nos travaux est le développement de nouveaux traitements pour les patients souffrant de la MA. Nous utilisons les modèles animaux les plus complets et étudions à la fois des paramètres moléculaires (protéines, ARNm, activité enzymatique, etc.) et fonctionnels (comportement et électrophysiologie) dans le même animal, afin d'établir des corrélations essentielles. De plus, nous procédons en parallèle à des analyses post mortem sur des cerveaux de patients humains ^{5,18,19,129,130} ou sur des cohortes de volontaires. Cette façon de faire nous permet de toujours garder à l'esprit la maladie humaine et ses multiples facettes en vue d’applications cliniques de nos travaux de recherche en santé.

La prévalence de la maladie de Parkinson (MP) dépasse 1% après 65 ans et 5% après 80 ans. Nous avons en main un arsenal thérapeutique intéressant pour offrir un soin pharmaceutique aux patients souffrant de cette maladie. Cependant, les principaux médicaments agissent en stimulant de façon non-physiologique les récepteurs dopaminergiques et, ce faisant, peuvent causer des effets moteurs indésirables comme les dyskinésies (mouvements involontaires désordonnés) et les épuisements de fin de dose ^{4,11,29–31,34,117}. Ayant consacré mes études de doctorat à cette affection, j'entends bien poursuivre des travaux de recherche pour trouver de nouvelles pistes de traitement pour cette terrible maladie. Que ce soient des traitements palliatifs (symptomatologiques) ou curatifs (neuroprotection/neurorégénération), il reste beaucoup d’espoir d’améliorer le traitement de la MP.

Axe #1 : Nutrition et maladie de Parkinson

Bien que les efforts de recherche aient été substantiels au cours des dernières années, nous ne sommes toujours pas en mesure de contrer la dégénérescence spécifique des neurones dopaminergiques, aspect majeur de la MP. Toutefois, tout indique que la pathogenèse de la MP répond aussi à des facteurs environnementaux ⁸⁹. Qu’en est-il des n-3 PUFA dans la MP? Quelques études indiquent en effet que la consommation riche en PUFA et plus spécifiquement en n-3 PUFA était associée à un plus faible risque de développer la MP ^47,72. Notre groupe, avec celui du Dre Cicchetti, a donc cherché à établir si la consommation de n-3 PUFA pouvait protéger d’une dégénérescence causée par le MPTP, une neurotoxine provoquant une perte neuronale similaire à celle retrouvée dans la MP idiopathique. Ainsi, des souris ont été exposées à une diète témoin ou enrichie en n-3 PUFA. Dix mois plus tard, un traitement aigu à la neurotoxine MPTP a été effectué. La consommation de n-3 PUFA a protégé les souris, entre autres, de la perte neuronale dopaminergique et a rétabli les niveaux de dopamine au striatum. Ces résultats démontrent un effet neuroprotecteur des n-3 PUFA dans un modèle murin de la MP ^21,23,24,36. En 2009, nous avons par ailleurs publié des données suggérant que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) pourrait être impliqué dans le mécanisme d’action du DHA chez la souris MPTP ²² et qu’un apport exagéré en gras alimentaire pouvait être nocif dans ce même modèle de la MP ²⁵. Plus récemment, nous avons montré que le DHA induit une récupération du système dopaminergique même après la lésion dans des modèles animaux ⁴², sans avoir toutefois d’effet franc sur la synucléinopathie ⁴¹. Par conséquent, nos données suggèrent que le DHA pourrait être utilisé, non seulement en prévention, mais aussi après le diagnostic de la maladie de Parkinson.

Actuellement, nous poursuivons des travaux qui cherchent à mieux déterminer quel acide gras oméga-3 disponible à la pharmacie est le plus efficace dans un modèle animal de la MP et à élucider les mécanismes d'action impliqués. Grâce au support de la Société Parkinson du Canada, nous étudions également les effets synergiques neurorestaurateurs entre l’exercice et l’acide gras oméga-3 dans ces mêmes modèles animaux.

Axe #2 : Étude clinico-pathologique de la maladie de Parkinson (MP)

Bien que la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire demeure la cause des symptômes de la maladie de Parkinson (MP), peu d’études post mortem se sont concentrées sur cette petite structure. L’objectif premier de notre projet subventionné par Parkinson Canada est de mesurer les protéinopathies dans la substance noire. L’accumulation de protéinopathies cérébrales est fortement associée à virtuellement toutes les maladies neurodégénératives. Ces expériences nous permettront de recueillir des données aux niveaux biochimique et cellulaire, plus spécifiquement sur les protéinopathies tau, TDP-43 et aSyn en relation avec la présentation clinique et la réponse aux traitements des patients. D’autres marqueurs associés aux formes génétiques de la MP seront aussi étudiés. Nous pourrons alors mieux définir l’étiopathologie hétérogène de la maladie de Parkinson et peut-être identifier des sous-groupes de patients plus à même de bénéficier des nouveaux traitements en développement.

Notre objectif est de développer des méthodes non-invasives permettant le passage de la barrière hématoencéphalique (BHE) à des médicaments pouvant traiter des maladies du cerveau. Plus spécifiquement, nous cherchons à identifier et comprendre les mécanismes de transport de la BHE afin de développer des vecteurs et des formulations pour le ciblage thérapeutique du cerveau.

Comme les maladies du système nerveux central (SNC) représentent 14% de la charge socioéconomique en santé au Canada ⁹³, les patients qui en souffrent auraient dû profiter des bénéfices des nombreuses percées scientifiques des dernières années. Toutefois, sur un marché dépassant la centaine de milliards de dollars, très peu de produits biopharmaceutiques ciblent réellement des maladies du SNC ¹³³. La raison reste inexorablement la même : les produits biopharmaceutiques ne traversent pas la BHE ^3,99,102.

En effet, peu de médicaments de synthèse présentent les caractéristiques physicochimiques leur permettant de franchir la BHE qui sépare le cerveau du reste du corps ^98,100,101. Encore moins les nouveaux médicaments issus des biotechnologies, qui sont souvent de plus grosses molécules. En fait, le manque de système efficace pour le transport de médicaments au cerveau est devenu l'étape limitante dans tout le processus de transfert des connaissances en neurosciences. Les seules méthodes dont on dispose aujourd'hui pour transporter un médicament au cerveau exigent de littéralement percer un "trou" dans le cerveau des patients ou de briser temporairement la BHE avec des toxines. Il est stupéfiant de constater que, d'une part, nous sommes capables de générer de nouvelles thérapies hautement sophistiquées ciblant de façon spécifique des composantes moléculaires du cerveau, mais que, d'autre part, nous sommes toujours incapables de transporter ces médicaments au cerveau sans avoir à trépaner nos patients.

La solution que nous proposons consiste à coupler les médicaments avec des vecteurs qui réussissent à franchir la BHE grâce à des systèmes de transport naturels. Ces vecteurs sont, en général, des anticorps monoclonaux qui se lient spécifiquement à ces systèmes de transport et qui sont ensuite transités de l'autre côté de la BHE, dans le cerveau ^{67,73,102,146}. Ces systèmes de transport naturels existent parce que la BHE sélectionne dans le sang certaines molécules dont le cerveau a besoin. De façon imagée, il s'agit de fabriquer un cheval de Troie moléculaire pour tromper les systèmes biologiques et permettre le passage d'un médicament au cerveau. Ces systèmes de transport naturels sont présents dans tout le réseau de capillaires qui irrigue le cerveau pour rejoindre et nourrir chaque cellule ⁹⁸. L'injection d'un complexe médicament-vecteur par voie intraveineuse conduit donc à la livraison rapide du médicament à la porte de chaque cellule du cerveau. À titre d’exemple, nous utilisons des immunoliposomes ciblant des systèmes de transport de la BHE ¹¹¹. Récemment, nous avons décrit la distribution au cerveau d’un vecteur ciblant le récepteur de la transferrine en plus de démontrer son internalisation en quantité thérapeutique ^17,104,105. Nous avons aussi mis au point au laboratoire une nouvelle méthode de quantification de leur transport au cerveau ¹. Nous espérons mettre en pratique cette nouvelle approche dans le traitement des maladies neurodégénératives ou de toute autre affection du système nerveux central.

Au cours des années, nous avons établi une plateforme d’expertise unique au monde afin de déterminer de façon qualitative et quantitative le passage d’une molécule au cerveau. Notre portfolio de techniques inclut la perfusion cérébrale in situ (PCIS), apprise du Dr Bourasset. Outre sa grande sensibilité, la PCIS présente plusieurs avantages comme un contrôle complet sur le contenu du perfusat et le débit, tout en évitant le métabolisme périphérique. Notre équipe a, par exemple, utilisé la PCIS pour mesurer le transport au cerveau de nos vecteurs ciblant le transporteur de la transferrine, mais aussi le transport de molécules nutraceutiques comme les acides gras oméga-3 ^1,2,17,20,97.

Nous utilisons également nos connaissances sur le BHE pour étudier comment les fonctions de la BHE sont altérées chez des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer ^{1,20,38,40,49–52}. Notre équipe étudie également la BHE et le complexe de cellules qui s’y rattache sur des échantillons de microvaisseaux provenant de cerveaux humains. Nous avons remarqué que les sujets atteints de MA présentaient une hausse des concentrations vasculaires d’AB, laquelle semble liée au fait que les sujets atteints de MA présentaient également une perte de glycoprotéine-P (transporteur d’efflux), de néprilysine (enzyme de dégradation), de même qu’une augmentation d’APP (protéine précurseur) et de B-sécrétase (enzyme clé de la voie amyloïdogénique) ¹⁸. Nous observons une perte de cellules murales chez ces mêmes patients ¹⁹ alors que, de façon très intéressante, ces anomalies corrèlent avec les scores cognitifs enregistrés ante mortem.

En somme, aujourd’hui, nous cherchons à mieux comprendre la BHE, à son état normal ou pathologique, afin de déterminer comment nous pouvons l’utiliser comme une opportunité, et non plus un obstacle, pour le traitement de maladies du cerveau comme la MA.

Le tremblement essentiel se caractérise par un tremblement d’action (présent durant le mouvement) bilatéral et qui touche les bras, la tête et/ou la voix, avec une atteinte occasionnelle des jambes, du menton ou du tronc. Considérés autrefois comme bénins, les symptômes du tremblement essentiel évoluent progressivement et peuvent devenir très incommodants pour les patients. Près de 1 000 000 de Canadiens souffrent de tremblement essentiel, soit 3 fois plus que la maladie d’Alzheimer et 10 fois plus que la maladie de Parkinson ^84,86,145. Pourtant, les fondements pathophysiologiques du TE sont encore très peu connus ^{39,60,144,145}. Pire encore : les soins pharmaceutiques des patients souffrant de tremblement essentiel reposent sur les mêmes médicaments depuis plus de 30 ans!

Nos projets de recherche soutenus par l'International Essential Tremor Foundation (IETF) et l'Association des personnes concernées par le tremblement essentiel (Aptes) visent à élucider la pathophysiologie du tremblement essentiel. Certains indices suggèrent que le tremblement essentiel présente une composante neurodégénérative ^83,85. En collaboration avec le Dr Alex Rajput de l'Université de la Saskatchewan ^109,110, nos travaux sont effectués sur des échantillons de patients ayant souffert de tremblement essentiel que nous comparons avec des patients Parkinson (tremblement de repos) ou des témoins (sans atteinte neurologique). En sommes, nous cherchons à découvrir ce qui distingue au niveau moléculaire les patients ayant souffert de cette maladie pour élaborer de nouvelles avenues de traitement.

Grâce aux échantillons humains et notre expertise en analyses post mortem, notre équipe a récemment identifié une nouvelle piste dans la compréhension du tremblement essentiel en observant une diminution des récepteurs GABA au cœur du cervelet des patients atteints de tremblement essentiel ¹⁰³. Ces données ont été publiées dans la revue BRAIN, l’un des plus prestigieux journaux en neurologie ¹⁰³ et ont été choisies parmi les 10 découvertes de l’année 2012 par la revue Québec Science. Ces travaux ont aussi fait l’objet d’un reportage au Code Chastenay diffusé à Télé-Québec. Notre publication portant sur l’augmentation de la protéine LINGO1 corrobore les indices suggérant que le tremblement essentiel présente une composante neurodégénérative ⁴⁸. De plus, notre toute dernière publication nous a permis d’observer une accumulation du peptide AB dans le cervelet d'une partie des patients souffrant du TE, mettant en évidence la possible présence d’un processus amyloïdogénique ¹². Au cours des prochaines années, nous allons continuer à investir dans nos travaux sur l'étiophysiopathologie du tremblement essentiel et tenter de détecter des signes de neurodégénération pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles.

1. Alata, W., Paris-Robidas, S., Emond, V., Bourasset, F. and Calon, F., Brain uptake of a fluorescent vector targeting the transferrin receptor: a novel application of in situ brain perfusion., Mol Pharm, 11 (2014) 243-253.

2. Alata, W., Ye, Y., St-Amour, I., Vandal, M. and Calon, F., Human apolipoprotein E e4 expression impairs cerebral vascularization and blood-brain barrier function in mice., J Cereb Blood Flow Metab, 35 (2015) 86-94.

3. Alavijeh, M.S., Chishty, M., Qaiser, M.Z. and Palmer, A.M., Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery, NeuroRx, 2 (2005) 554-571.

4. Armstrong, M.J. and Okun, M.S., Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review., JAMA, 323 (2020) 548-560.

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7. Arsenault, D., Julien, C., Chen, C.T., Bazinet, R.P. and Calon, F., Dietary intake of unsaturated fatty acids modulates physiological properties of entorhinal cortex neurons in mice., J Neurochem, 122 (2012) 427-443.

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10. Barbaresko, J., Lellmann, A.W., Schmidt, A., Lehmann, A., Amini, A.M., Egert, S., Schlesinger, S. and Nöthlings, U., Dietary Factors and Neurodegenerative Disorders: An Umbrella Review of Meta-Analyses of Prospective Studies., Adv Nutr, 11 (2020) 1161-1173.

11. Bastide, M.F., Meissner, W.G., Picconi, B., Fasano, S., Fernagut, P.O., Feyder, M., Francardo, V., Alcacer, C., Ding, Y., Brambilla, R., Fisone, G., Jon Stoessl, A., Bourdenx, M., Engeln, M., Navailles, S., De Deurwaerdère, P., Ko, W.K., Simola, N., Morelli, M., Groc, L., Rodriguez, M.C., Gurevich, E.V., Quik, M., Morari, M., Mellone, M., Gardoni, F., Tronci, E., Guehl, D., Tison, F., Crossman, A.R., Kang, U.J., Steece-Collier, K., Fox, S., Carta, M., Angela Cenci, M. and Bézard, E., Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson’s disease., Prog Neurobiol, 132 (2015) 96-168.

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