Répertoire du personnel

L’efficacité des principales approches antinéoplasiques a atteint un plateau critique dans le traitement de plusieurs cancers et la résistance à la chimiothérapie est devenue un problème fréquemment observé. Il y a donc un besoin urgent de découvrir de nouveaux composés anticancéreux innovateurs et efficaces. L’objectif principal du projet de recherche est de développer de nouveaux agents antinéoplasiques qui ciblent des protéines multifonctionnelles clés surexprimées dans les cellules cancéreuses et essentielles à la maintenance tumorale. Parmi ces protéines, le groupe du Dr Biron s’intéresse aux membres de la famille des protéines inhibitrices de l’apoptose (survivine, IAP, XIAP) et aux protéines du choc thermique (Hsp). La stratégie consiste à empêcher sélectivement des interactions protéine-protéine essentielles à leurs fonctions biochimiques et biologiques dans la survie des cellules cancéreuses en développant des inhibiteurs sélectifs par peptidomimétisme. Cette approche offre l’opportunité unique d’inhiber simultanément plusieurs processus biochimiques essentiels à la survie et la prolifération des cellules cancéreuses.

La résistance aux antibiotiques est devenue un défi majeur dans le traitement des infections bactériennes. Les récents progrès en génétique bactérienne ont permis d’identifier de nouvelles cibles bactériennes. En collaboration avec le Dr Roger Lévesque de la Faculté de médecine, l’équipe du Dr Biron cherche à exploiter une de ces nouvelles cibles extrêmement prometteuses pour développer des agents antibactériens innovateurs. Le complexe multi-protéique des Mur (MurA à MurF), une série d’enzymes impliqués dans la synthèse cytoplasmique du précurseur du peptidoglycane, joue un rôle essentiel dans la formation de la paroi bactérienne. La stratégie consiste à inhiber les interactions protéine-protéine impliquées dans l’assemblage du complexe multi-protéique à l’aide de molécules peptidomimétiques pour empêcher sa formation et la synthèse du précurseur du peptidoglycane dans le cytoplasme. Le potentiel de développer de nouveaux antimicrobiens à partir de ces protéines du ‘’murosome’’ est tout à fait exceptionnel.

Pour réaliser pleinement leur fonction biologique, la plupart des protéines interagissent avec d’autres protéines. Ces interactions protéine-protéine sont impliquées dans un grand nombre de maladies et représentent des cibles thérapeutiques très intéressantes. Ce projet vise à élaborer de nouvelles stratégies de synthèse pour la préparation de molécules hétérocycliques peptidomimétiques et de les appliquer en chimie combinatoire pour identifier et développer des inhibiteurs sélectifs d’interaction protéine-protéine. L’approche consiste à utiliser la synthèse organique sur support solide pour effectuer des réactions multicomposantes de type UGI afin de générer des hétérocycles polysubstitués.

Les peptides cycliques et les macrocyles sont une source importante de molécules biologiquement actives. Ils possèdent une grande variété d’activité biologique et sont produits par un grand nombre d’organismes dans la nature. Leurs propriétés pharmacologiques exceptionnelles favorisent leur utilisation comme agent thérapeutique et plusieurs sont déjà utilisés cliniquement comme la cyclosporine A (immunosuppresseur), caspofungine (antifongique), daptomycine (antibiotique), etc. Les structures macrocycliques représentent une plateforme moléculaire unique pour explorer des cibles thérapeutiques et découvrir des agents thérapeutiques sélectifs car ils possèdent une diversité fonctionnelle en plus d’une diversité conformationnelle. Cette diversité structurale exceptionnelle peut facilement être exploitée par simple modification de la séquence linéaire. L’objectif de ce projet est de développer de nouvelles stratégies de synthèse sur support solide pour préparer des chimiothèques de molécules macrocycliques et de les utiliser pour des criblages sur de nouvelles cibles thérapeutiques pour découvrir de nouveaux ligands sélectifs.