Répertoire du personnel

Sébastien Fortin

Professeur adjoint

Faculté de pharmacie
Université Laval
Pavillon Ferdinand-Vandry, local 2482
1050, avenue de la Médecine
Québec (Québec)  G1V 0A6
Téléphone: 418 656-2131 poste 2502
Télécopieur: 418 656-2305

Centre de recherche du CHU de Québec - Université Laval, Hôpital Saint-François d'Assise
10, rue de l'Espinay
Local E0-167
Québec (Québec)  G1L 3L5
Téléphone: 418 525-4444 poste 52364
Télécopieur: 418 525-4372


Formation

Baccalauréat en chimie (Université Laval)

Maîtrise en pharmacie (Université Laval, Dr R. C.-Gaudreault)

Doctorat en cotutelle en pharmacie (Université Laval, Dr R. C.-Gaudreault) et en Sciences de la vie et de la santé (Université d’Auvergne 1, France, Drs Emmanuel Moreau et Jean-Claude Teulade)

Stage postdoctoral en chimie-biologie (Université du Québec à Trois-Rivières, Drs Gervais Bérubé et Éric Asselin)

Enseignement

Cours de 1er cycle

Révision de chimie organique dans le cadre du cours PHA-1014 Introduction à la pharmacologie

Chimie des antidépresseurs, antimigraineux et anxiolytiques dans le cadre du cours PHA-2052 Médicaments du système nerveux II et médicaments du système musculosquelettique II

Chimie des hormones sexuelles et des médicaments du système génito-urinaire dans le cadre du cours PHA-2063 Médicaments du système génito-urinaire II et hormones sexuelles

Chimie des antinéoplasiques dans le cadre du cours PHA-2073 Antinéoplasiques, agents immunomodulants et modulateurs de la réponse biologique

Recherche

Sujets de recherche

  • Développement de nouveaux inhibiteurs des mécanismes de réparation et de réplication de l’ADN
  • Mise au point de nouveaux agents antinéoplasiques capables de cibler des tumeurs cancéreuses

Intérêts de recherche

Mes intérêts en recherche portent principalement sur la conception et le développement de nouveaux agents anticancéreux possédant un niveau de sélectivité élevé pour les tumeurs cancéreuses et leurs métastases. Mes recherches parviendront ultimement à améliorer la qualité de vie et l'espérance de vie des patients atteints de cancer.

Domaines de recherche

  • Recherche fondamentale et translationnelle
  • Chimie médicinale et pharmaceutique
  • Modélisation moléculaire
  • Biologie cellulaire et moléculaire
  • Pharmacologie moléculaire
  • Expérimentation animale

Mots-clés

  • Développement de thérapies ciblées
  • Conception d'anticancéreux sélectifs
  • Cancer du sein
  • Cancer de la prostate

Projets de recherche

Projet de recherche - Développement de nouvelles molécules anticancéreuses ciblées en vue de leur utilisation en médecine personnalisée: de la conception à l'étude de leurs mécanismes d'action in vitro et in vivo

Le cancer est un enjeu majeur de la santé publique mondiale devançant depuis quelques années les maladies cardio-vasculaires. Malgré les avancées des 75 dernières années, il y a encore peu de traitements disponibles qui soient totalement efficaces et dénués de toxicité. C’est dans ce contexte que la mise au point de nouveaux médicaments et traitements demeure capitale afin d’en améliorer l’efficacité et d’en diminuer les impacts sur la qualité de vie des patients. Pour ce faire, les chercheurs développent depuis plusieurs décennies des thérapies dites « ciblées » afin de délivrer le plus sélectivement possible un médicament à la cellule cancéreuse sans pour autant affecter le reste de l’organisme. À cet effet, j’ai récemment découvert (J. Med. Chem. 2012, 55 (13): 6194-6208) une nouvelle famille d’agents anticancéreux nommés diphénylurées (DPUs). Les DPUs inhibent efficacement in vivo la prolifération de plusieurs lignées cellulaires cancéreuses et in ovo la croissance de tumeurs de fibrosarcome humain HT-1080 greffées à la membrane chorio-allantoïque d’embryons de poulet (essai CAM). Cette activité antinéoplasique se fait sans toutefois montrer de toxicité significative aux doses effectives sur les embryons. Des études récentes établissent clairement que les DPUs arrêtent le cycle cellulaire en phase-S et induisent des bris double brin à l’ADN. De plus, ils induisent une phosphorylation sélective d’ATR (pas ATM), H2AX (?H2AX), Chk1 et p53. Ces protéines phosphorylées sont des éléments d'une cascade signalétique contribuant à détecter les différentes formes de dommages que peut subir l'ADN. Des données récentes suggèrent que les DPUs seraient responsables de l'inhibition de protéines impliquées dans les mécanismes de réparation/réplication de l'ADN des cellules cancéreuses. Dans ce contexte, l'optimisation des propriétés anticancéreuses et biopharmaceutiques de médicaments altérant les mécanismes de réparation de l'ADN constitue une stratégie novatrice pour développer de nouveaux agents anticancéreux capables de synergiser l’action de médicaments anticancéreux ou de la radiothérapie afin d’améliorer l’efficacité et de diminuer la toxicité des traitements présentement utilisés. L'objectif principal de mon programme de recherche est de concevoir et préparer de nouveaux dérivés DPUs possédant des propriétés anticancéreuses et biopharmaceutiques adéquates afin d’initier à court ou à moyen terme des études précliniques et cliniques. Ce projet comporte quatre volets interdépendants et complémentaires impliquant à la fois la modélisation moléculaire, la chimie médicinale, la biologie cellulaire, la pharmacologie moléculaire et l’expérimentation animale. La réalisation de ce programme de recherche contribuera à la mise au point de traitements anticancéreux mieux adaptés à l'approche de la thérapie ciblée qui prend de plus en plus d’importance dans la pharmacopée anticancéreuse et dans le domaine de la «médecine personnalisée».

Préparation et caractérisation de nouveaux agents anticancéreux ciblant les cellules déficientes en recombinaison homologue

Description 2e projet de recherche

Les dommages à l’ADN se produisent fréquemment et spontanément dans les cellules vivantes en raison du stress oxydatif. Les dommages de l’ADN qui ne sont pas réparés ou qui sont réparés inadéquatement engendrent une instabilité génomique et peuvent engendrer la sénescence, la mort cellulaire ou la carcinogenèse. Parmi tous les dommages à l'ADN connus, les cassures double-brins sont les dommages à l’ADN les plus cytotoxiques et les plus difficile à réparer. La recombinaison homologue et le «single-strand annealing» permettent la réparation des cassures double-brins. Des études récentes montrent que les protéines BRCA1, BRCA2 et PALB2 jouent un rôle clé dans les mécanismes de recombinaison homologue et que leurs gènes sont mutées dans plusieurs cancers du sein et ovarien tandis que la protéine RAD52 est impliquée dans le « single-strand annealing » et joue un rôle de survie et de contournement dans les cellules cancéreuses inactivées en en BRCA1, BRCA2, ou PALB2. Par conséquent, l’inhibition de la protéine RAD52 est une stratégie étudiée dans notre laboratoire afin de cibler et de détruire sélectivement les cellules cancéreuses déficientes en BRCA1, BRCA2 ou PALB2. À cet effet, à l’aide des outils de la pharmacologie moléculaire et de la biochimie, nous avons récemment identifié un nouvel inhibiteur de RAD52. Néanmoins, ce nouvel inhibiteur est peu sélectif car il interagit avec plusieurs transporteurs cellulaires ce qui en diminue significativement le potentiel d’applications cliniques. Le programme de recherche proposé et réalisé en collaboration avec l'équipe de recherche du Dr J-Y Masson et consiste à concevoir et à développer de nouveaux inhibiteurs de RAD52 puissants et sélectifs basés sur le gabarit moléculaire de l’inhibiteur prototype afin d’initier rapidement des études chez les animaux. Les objectifs de ce programme de recherche sont donc 1) de concevoir, préparer et caractériser de nouveaux inhibiteurs sélectifs de la protéine RAD52 et 2) évaluer leur potentiel antiprolifératif et cytotoxique. L'optimisation des propriétés anticancéreuses et biopharmaceutiques des inhibiteurs de RAD52 altérant les mécanismes de réparation de l'ADN constitue une stratégie novatrice et est une occasion exceptionnelle de développer de nouveaux agents anticancéreux prometteurs ciblant les cellules cancéreuses portant les mutations génétiques appropriées.

Sources de financement

  • Fonds de démarrage du Centre de Recherche du CHU de Québec
  • Programme Merck Sharpe & Dohme de la Faculté de médecine
  • Fondation du CHU de Québec
  • Centre de Recherche du CHU de Québec

Brevets

Demande de brevet déposée en PCT, René C.-Gaudreault et Sébastien Fortin, Substituted 2-imidazolidones and analogs, US20120309777 A1 et PCT/CA2011/050095.

Demande de sélection déposée en PCT, René C.-Gaudreault et Sébastien Fortin, Substituted 2-imidazolidinones and 2-imidazolones and their use in the treatment of cancer, WO2013023274 A1 et PCT/CA2012/000751.

Demande de brevet déposée en PCT, René C.-Gaudreault et Sébastien Fortin, Alkylurea derivatives active against cancer cells, WO2012142698 A1 et PCT/CA2012/000361.

Équipe de recherche

2013
Mathieu Gagné-Boulet, Auxiliaire de recherche

2014
Mathieu Gagné-Boulet, Auxiliaire de recherche et stagiaire de recherche d'été Hanane Moussa, Stagiaire de recherche d'été

2015
Mathieu Gagné-Boulet, maîtrise en sciences pharmaceutiques - avec mémoire

2016
Mathieu Gagné-Boulet, maîtrise en sciences pharmaceutiques - avec mémoire

Prix et distinctions

2012
Bourse Jean-François St-Denis pour la recherche sur le cancer des Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC)
Bourse de recherche de formation postdoctoral des Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC)
Prix de recherche GlaxoSmithKline / Association des Facultés de Pharmacie du Canada (AFPC) pour étudiant gradué

2011
Prix de la meilleure thèse en cotutelle franco-québécoise 2011, Ministère des Relations Internationales et du Consulat Général de France à Québec

2011-2012
Bourse de formation postdoctorale des Fonds de la Recherche du Québec - Santé (FRQS)

2007-2010
Bourse d’études supérieures du Canada au doctorat des Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC)

2008-2010
Programme de soutien à la mobilité des doctorants inscrits en cotutelle de thèse franco-québécoise (Programme FRONTENAC géré par le FQRNT et EGIDE)

2007
Premier prix pour la meilleure affiche à la 64e rencontre de l’Association des Facultés de Pharmacie du Canada (AFPC)

2007-2009
Bourse de formation de doctorat des Fonds de la Recherche du Québec - Santé (FRQS), déclinée

Publications

Toutes les publications: PubMed

Publications récentes

J. Pauty, M.-F. Côté, A Rodrigue, D. Velic, J.-Y. Masson and S. Fortin. Investigation of the DNA damage response to SFOM-0046, a new small-molecule drug inducing DNA double-strand breaks. Scientific Reports, (acceptée le 3 mars 2016).

M. Gagné-Boulet, H. Moussa, J. Lacroix, M.-F. Côté, J.-Y. Masson et S. Fortin. Synthesis and biological evaluation of novel N-phenyl ureidobenzenesulfonate derivatives as potential anticancer agents. Part 2. Modulation of the ring B. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 103: 563-573.

M. Gagné-Boulet, S. Fortin, J. Lacroix, C.-A. Lefebvre, M.-F. Côté et R. C.-Gaudreault. Styryl-N-phenyl-N'-(2-chloroethyl)ureas and styrylphenylimidazolidin-2-ones as new potent microtubule-disrupting agents using combretastatin A-4 as model. European Journal of Medicinal Chemistry 2015, 100: 34-43.

S. Fortin, L. Wei, L. P. Kotra et R. C.-Gaudreault. Novel cytocidal substituted phenyl 4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates and benzenesulfonamides with affinity to the colchicine-binding site: is the phenyl 2-imidazolidinone moiety a new haptophore for the design of new antimitotics? Open Journal of Medicinal Chemistry 2015, 5: 9-22.

N. Morin, J. Bruneau, S. Fortin, K. Brasseur, V. Leblanc, É. Asselin et G. Bérubé. New testosterone derivatives as semi-synthetic anticancer agents against prostate cancer: synthesis and preliminary biological evaluation. Medicinal Chemistry 2015, 11 (8): 1-9.

S. Fortin, K. Brasseur, N. Morin, É. Asselin et G. Bérubé. New platinum(II) complexes conjugate at position 7? of 17?-acetyl-testosterone as new combi-molecules against prostate cancers: Design, synthesis, structure-activity relationships and biological evaluation. European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 68: 433-443.

S. Fortin et G. Bérubé. Advances in the development of hybrid anticancer drugs. Expert Opinion On Drug Discovery 2013, 8: 1029-1047.

X. Charest-Morin, S. Fortin, R. Lodge, L. Gera, R. C.-Gaudreault et F. Marceau. Inhibitory effects of cytoskeleton disrupting drugs and GDP-locked Rab mutants on bradykinin B2 receptor cycling. Pharmacological Research 2013, 71: 44-52.

P. Saha, S. Fortin, V. Leblanc, É. Asselin et G. Bérubé. Design, synthesis, cytocidal activity and estrogen receptor ? affinity of doxorubicin conjugates at 16?-position of estrogen for site-specific treatment of estrogen receptor positive breast cancer. Steroids 2012, 77: 1113-1122.

V. Turcotte, S. Fortin, F. Vevey, Y. Coulombe, J. Lacroix, M.-F. Côté, J.-Y. Masson et R. C.-Gaudreault. Synthesis, biological evaluation and structure-activity relationships of novel substituted N-phenylureidobenzenesulfonate derivatives blocking cell cycle progression in S-phase and inducing DNA double-strand breaks. Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55 (13): 6194-6208.

P. Saha, C. Descôteaux, K. Brasseur, S. Fortin, V. Leblanc, S. Parent, É. Asselin et G. Bérubé. Synthesis, antiproliferative activity and estrogen receptor? affinity of novel estradiol-linked platinum(II) complex analogs to carboplatin and oxaliplatin. Potential vector complexes to target estrogen-dependent tissues. European Journal of Medicinal Chemistry 2012, 48: 385-390.