Répertoire du personnel

Frédéric Calon

Professeur titulaire

Faculté de pharmacie
Université Laval
Pavillon Ferdinand-Vandry, local 2484
1050, avenue de la Médecine
Québec (Québec)  G1V 0A6
Téléphone: 418 656-2131 poste 7438
Télécopieur: 418 656-2305

Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval, CHUL
2705, boul. Laurier
Local T2-67
Québec (Québec)  G1V 4G2
Téléphone: 418 525-4444 poste 48697
Téléphone: 418 654-2296
Télécopieur: 418 654-2761


Message

Recrutement

Si des études de maîtrise ou de doctorat en recherche vous intéressent, n'hésitez pas à me contacter pour en discuter!

Équipe

Membres de l'équipe

Étudiants au doctorat

  • Marine Tournissac (boursière FER Lundbeck et CREMOGH)
  • Hortense Fanet (co-tutelle, Bordeaux)
  • Philippe Bourassa (boursier FRQ-S/Société Alzheimer du Canada)
  • Sai Sampath Thammysetty (codirection)
  • Sarah Paris-Robidas (boursière CREMOGH et CTRN)
  • Meryem Lebbadi (boursière FAST)
  • Milène Vandal (boursière des IRSC)

Étudiants à la maîtrise

  • Olivier Kerdiles (boursier du FER)
  • Jessica Virgili (boursière du FER, MERCK et Fondation du CHU de Québec (Desjardins))
  • Katherine Coulombe
  • Emilie Aubry-Lafontaine (boursière du FER et Hydro-Québec)
  • Aurélie Louit (boursière du FER)
  • Véronique Rivest (boursière du FER)
  • olivier Landry (boursier du FER)

Stagiaire postdoctoral

  • Éric Béliveau
  • Arnaud François (boursier FRQNT)

Professionnels de recherche

  • Vincent Emond, Ph.D.
  • Cyntia Tremblay, M.Sc.

Anciens membres de l'équipe

  • Carl Julien, PhD (stagiaire postdoctoral)
  • Melissa Ouellet, MSc (GSK à Québec)
  • Alix Phivilay, MSc (conseiller en procédés administratifs, CRIUSMQ)
  • Mireille Pilote, M.Sc. (chef su secteur Biologie chez TransBIOTech)
  • Dany Arsenault, PhD (stagiaire postdoctoral)
  • Mélanie Bousquet, PhD (évaluatrice scientifique, Santé Canada)
  • Charlotte Delay, PhD (stagiaire postdoctoral)
  • Isabelle St-Amour, PhD (associée de recherche, CRCHUL)
  • Wael Alata, PhD (stagiaire postdoctoral)
  • Alexandre Dal-Pan, PhD (enseignant eu Cégep)
  • Cassandra Ringuette-Goulet, MSc (étudiante au doctorat)
  • Marie-Thérèse Traversy, MSc (étudiante en journalisme)
  • Ariane Giguère-Rancourt, MSc (étudiante au doctorat en psychologie
  • Elodie Brochu, MSc (agente de recherche et de planification au MSSS)

Formation

Baccalauréat en biochimie (B. Sc.) (Université Laval) 1989-1992

Maîtrise en pharmacie (M. Sc.)(Université Laval) (T. Di Paolo) 1992-1995

Baccalauréat en pharmacie (B. Pharm.) (Université Laval) 1994-1998

Doctorat en pharmacie (Ph. D.) (Université Laval) (T. Di Paolo et P. Bédard) 1998-2001

Formation post-doctorale

Dept Medicine (University of California, Los Angeles (UCLA)) 2001-2002 (WM Pardridge)

Dept Medicine (University of California, Los Angeles (UCLA)) 2002-2003 (GM Cole)

Recherche

Sujets de recherche

Maladie d'Alzheimer (MA)

Avec le vieillissement de la population et l’augmentation de l’espérance de vie, le fardeau social et économique attribuable à la MA pourrait difficilement être surévalué. Selon les dernières estimations de la Société Alzheimer du Canada, environ 500 000 Canadiennes et Canadiens sont atteints de la MA ou d’une affection connexe, incluant plus de 100 000 personnes au Québec(AlzheimerSocietyCanada, 2010). L’Alzheimer’s Disease International (ADI) estime que 35,6 millions de gens dans le monde auront la MA ou une affection connexe en 2010 (World Alzheimer Report). Selon ce nouveau rapport, la prévalence de ces maladies doublera presque à tous les 20 ans pour atteindre 65,7 millions en 2030 et 115,4 millions en 2050. En somme, la MA est le désordre neurodégénératif le plus commun et la première cause de démence chez les personnes âgées(Brookmeyer et al., 2011; Querfurth and LaFerla, 2010; Daviglus et al., 2011). Les symptômes de la MA se caractérisent par une perte progressive de la mémoire, une atteinte cognitive et des modifications de la personnalité, menant à une perte d’autonomie totale du patient(Cummings, 2004; Feldman et al., 2008). Le jugement est aussi affecté et on assiste souvent à l’apparition de symptômes neuropsychiatriques comme l’apathie, la désinhibition et l’agressivité(Mega et al., 1996; Herrmann and Gauthier, 2008). Bien que des tests cognitifs permettent d’émettre un diagnostic clinique, c’est seulement à l’autopsie que les analyses neuropathologiques confirment le diagnostic définitif de la MA(Fillenbaum et al., 2008; Feldman et al., 2008; Hyman and Trojanowski, 1997). Les marqueurs neuropathologiques essentiels de la MA sont 1) une dysfonction synaptique, 2) les dépôts du peptide A? (plaques amyloïdes), 3) les enchevêtrements neurofibrillaires (protéine tau), et 4) la mort de plusieurs groupes de neurones(Cummings, 2004; Goedert and Spillantini, 2006; Roberson and Mucke, 2006; Fillenbaum et al., 2008; Nelson et al., 2009; Calon et al., 2004a; Selkoe, 2002; Tremblay et al., 2007; Terry et al., 1991; Querfurth and LaFerla, 2010). Nous effectuons d’ailleurs des études clinico-pathologiques dans la MA et avons montré le lien la protéine tau insoluble(Tremblay et al., 2007), TDP-43(Tremblay et al., 2011) et la kinase PAK (Arsenault et al., 2013) et les symptômes de la maladie.

Il existe plusieurs modèles animaux de la maladie d’Alzheimer, mais les plus utilisés demeurent les souris transgéniques exprimant des gènes humains mutés causant une neuropathologie de type Alzheimer. Nous utilisons particulièrement le modèle tritransgénique (3xTg-AD) qui a été développé par le groupe de Frank LaFerla à UCI (University of California, Irvine). Cette lignée 3xTg-AD exprime 3 transgènes humains mutés (PS1M146V, APPswe(K670N,M671L), tauP301L). Les souris développent donc progressivement un déficit cognitif, des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires(Oddo et al., 2003; Gimenez-Llort et al., 2007; Mastrangelo and Bowers, 2008; Bories et al., 2012; Arsenault et al., 2011; Phivilay et al., 2009; Julien et al., 2010; Bories et al., 2012; Vandal et al., 2014b; Do et al., 2014; St-Amour et al., 2014; Arsenault et al., 2013).

En fait de traitements approuvés pour la maladie d'Alzheimer, c'est presque le désert. Quelques médicaments comme les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (Aricept®, Exelon®, Reminyl®) sont prescrits pour améliorer légèrement les symptômes cognitifs. Plus récemment, un antagoniste des récepteurs glutamatergiques, la mémantine (Ebixa®), a aussi été commercialisé(Calon, 2004; Hogan et al., 2008; Herrmann and Gauthier, 2008). Ces produits n'offrent qu'une correction modeste des symptômes. La recherche se poursuit pour identifier des médicaments qui modifient le cours de la maladie ("disease-modifying drugs")(Cummings, 2009).

Bien que les causes génétiques des maladies neurodégénératives soient irréfutables, il n’est pas encore possible de modifier les gènes d’un individu. Or, les facteurs environnementaux, eux, sont modifiables. Ainsi, l’identification de facteurs de risque environnementaux permettra de développer des stratégies nutraceutiques contre ces maladies. En effet, des études précliniques chez des modèles animaux de concert avec des études épidémiologiques donnent à penser que la sous-consommation prévalente de certains lipides alimentaires comme les acides gras polyinsaturés oméga-3 (n-3 PUFA) augmente le risque de développer la MA(Calon and Cole, 2007; Calon, 2006; Calon, 2011; Cunnane et al., 2013).

Axe de recherche 1: Lipides alimentaires et maladie d’Alzheimer

Parmi les lipides alimentaires, les acides gras mono-insaturés (MUFA) et les acides polyinsaturés (PUFA) attirent particulièrement l’attention du public et des chercheurs. Les acides gras oméga-3 (n-3 PUFA) et oméga-6 sont des classes majeures d’acides gras essentiels(Salem, 1989; Salem et al., 2001). Les n-3 PUFA incluent l’acide docosahexaénoïque (DHA; 22:6(n?3)) qui est le PUFA le plus abondant au cerveau(Salem, 1989; Salem et al., 2001; Julien et al., 2006). Le DHA est surtout obtenu directement des sources diététiques comme le poisson et son rôle crucial sur les fonctions cérébral est maintenant bien connu(Joffre et al., 2014). En 2009, notre équipe en collaboration avec celle du Dr Richard Bazinet à Toronto a publié des données indiquant que le DHA et l'EPA pénètrent au cerveau par diffusion passive(Ouellet et al., 2009), mais que le métabolisme de l'EPA y est plus rapide que celui du DHA(Chen et al., 2009). Les n-3 PUFA à longue chaîne comme le DHA et l'EPA sont parmi les suppléments les plus vendus en pharmacie. En effet, près de 40% des Américains répondant à un récent sondage affirment avoir acheté des suppléments contenant des n-3 PUFA dans le mois précédent (National Health Interview Survey, CDC/NCHS, 2007). Selon la plupart des études épidémiologiques, un apport alimentaire élevé en poisson contenant des n-3 PUFA est associé à un plus faible risque de déclin de la performance cognitive et de démence reliée à la MA(Larrieu et al., 2004; Feart et al., 2008; Barberger-Gateau et al., 2007; Morris et al., 2003; Heude et al., 2003; Huang et al., 2005; Schaefer et al., 2006; Kroger et al., 2009; Devore et al., 2009; Joffre et al., 2014; Calon, 2011). Lors de mon stage postdoctoral chez le Dr Greg Cole, j’ai contribué à la découverte d’un effet neuroprotecteur des n-3 PUFA dans un modèle animal murin de la MA(Calon and Cole, 2007; Calon et al., 2004a; Calon et al., 2005). Depuis ces travaux, les effets bénéfiques des n-3 PUFA ont été observés chez au moins 3 différents modèles transgéniques mimant la MA, incluant les souris 3xTg-AD(Calon and Cole, 2007; Calon, 2011; Joffre et al., 2014).

Nous poursuivons donc actuellement nos travaux cherchant à mieux comprendre les mécanismes d’action des n-3 PUFA dans la maladie d’Alzheimer à l’aide de modèles animaux et d’observations post-mortem pour répondre à des questions clés(Calon, 2011). Par exemple, nous avons évalué l’impact du transgène fat-1 (qui convertit les n-6 PUFA en n-3) sur les marqueurs neuropathologiques de la MA chez la souris 3xTg-AD(Lebbadi et al., 2011). Nous avons d’ailleurs confirmé l’effet bénéfique du DHA sur la mémoire de souris modélisant l’Alzheimer et mis en évidence le rôle d’acides gras dans la diète sur la santé « électrique » des neurones(Arsenault et al., 2012a; Arsenault et al., 2011; Arsenault et al., 2012b). Enfin, avec l’équipe du Dr Jasna Kriz, nous avons aussi démontré qu’une alimentation riche en n-3 PUFA réduit la gravité des dommages au cerveau après un accident vasculaire cérébral (AVC), en atténuant les processus neuroinflammatoires chez la souris(Lalancette-Hebert et al., 2011).

Par ailleurs, nous avons démontré qu’une diète forte en lipides totaux et faible en n-3 PUFA aggrave trois marqueurs essentiels de la neuropathologie Alzheimer, soit l’accumulation d’A?, l’accumulation de tau et la perte de la protéine drébrine(Julien et al., 2010). La composition de cette diète s'apparentait à celle de la malbouffe des chaînes de restauration rapide. Plus récemment, nous avons montré que cette diète qui faisait engraisser les souris, les rendaient aussi diabétiques, tout en diminuant leur fonctions cérébrales (Vandal et al., 2014b).

Porter en soi l’allèle e4 de l’apolipoprotéine E (ApoE4) augmente de beaucoup les chances de développer la MA. Avec l’équipe de Mélanie Plourde (Sherbrooke), nous avons justement montré qu’ApoE4 diminue l’apport cérébral en acides gras polyinsaturés oméga-3, ce qui pourrait expliquer pour quoi ApoE4 est néfaste et pourquoi les porteurs d’ApoE4 n’ont aucun effet bénéfique des traitements aux n-3 PUFA(Vandal et al., 2014a). Nous avons également observé qu’ApoE4 corrompt la microvasculature cérébrales et réduit la captation de glucose chez ces souris, deux problémes qui surviennent dabs la MA (Alata et al., 2014b), En 2014, nos collaborations avec le groupe NutriNeuro de Bordeaux nous ont amené à former un Laboratoire international associé (LIA) OptiNutriBrain dont l’objectif est d’identifier une alimentation optimale pour la santé du cerveau, à tous les âges de la vie. Le protocole d'entente sur la création de ce LIA a été signé le 3 novembre 2014 en présence du ministre de l'Enseignement supérieur, de la Recherche et de la Science, Yves Bolduc, et de la ministre de l'Éducation nationale, de l'Enseignement supérieur et de la Recherche de la République française, Najat Vallaud-Belkacem.

Axe de recherche 2: Est-ce que la voie moléculaire de PAK peut être une cible thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer (MA)?

Les études génétiques sur PAK dans le retard mental montrent que l'expression clinique de la déficience en PAK est avant tout cognitive(Boda et al., 2006; Hayashi et al., 2007; Zhao et al., 2006). Par ailleurs, PAK est enrichie dans les dendrites post-synaptiques(Bokoch, 2003; Hayashi et al., 2007). Nous avons récemment démontré que PAK est diminué dans le cerveau de patients ayant soufferts de la MA que ses niveaux corrèlent avec les symptômes cliniques(Zhao et al., 2006; Arsenault et al., 2013). Pour mieux comprendre le rôle de PAK dans la MA, nous avons réduit l'activité de PAK au cerveau dans le modèle 3xTg-AD par désactivation génétique (souris dnPAK). Avec le support des Instituts de Recherche en Santé du Canada, nous avons démontré l’impact de l'inactivation de PAK par l'analyse combinée de résultats comportementaux, électrophysiologiques et biochimiques(Arsenault et al., 2013). Un premier article a été publié en 2013 dans la prestigieuse revue Journal of Neuroscience, dans lequel nous mettons en évidence le rôle de PAK dans la reconnaissance sociale(Arsenault et al., 2013).

Axe de recherche 3: Étude des mécanismes d’action des IgIV dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer (MA)

Les immunoglobulines pour injection intraveineuse (IgIV) sont préparées à partir du plasma humain provenant de milliers de dons de sang. Les IgIV font d’ailleurs présentement l’objet d’une étude clinique de phase III pour le traitement de la MA. Malheureusement, l’utilisation à grande échelle des IgIV pour le traitement de cette maladie très répandue mettrait en péril la réserve d’IgIV disponible, surtout pour les patients atteints d'immunodéficience pour qui il n'existe aucune autre option de traitement. Nos projets de recherche issus d’une collaboration avec la Dre Renée Bazin d’Héma-Québec financés par la Fondation Héma-Québec, Talecris, et les IRSC consistent à utiliser un modèle animal de la MA (la souris transgénique 3xTg-AD) afin d’étudier les mécanismes par lesquels les IgIV produisent des effets thérapeutiques dans la maladie. Notre première contribution a été de montrer que les IgIV traversaient suffisamment la barrière hémato-encéphalique pour exercer une action thérapeutique au cerveau (St-Amour et al., 2013). Plus récemment, nous avons montré que des injections d’IgIV améliorent les performances cognitives dans le test de reconnaissance d’objet tout en réduisant partiellement les comportements anxieux chez la souris 3xTg-AD. Malgré des effets limités sur la pathologie tau, les IgIV modulent la réponse immunitaire centrale et périphérique, et réduisent certains paramètres de la pathologie A? chez ces souris (St-Amour et al., 2014) . Nous regardons en ce moment d’autres mécanismes pouvant expliquer ces effets au cerveau des IgIV afin de développer des alternatives aux IgIV utilisables à large échelle.

Axe de recherche 4: Maladie d’Alzheimer (MA) et désordres métaboliques périphériques

Plusieurs études ont démontré que le fait d’avoir des maladies associées au métabolisme peut influencer le risque de développer la MA. En effet, l’obésité, le diabète, l’hypertension et l’hypercholestérolémie peuvent tous augmenter l’incidence de la MA. Des données supportent l’hypothèse que les patients atteints de la MA souffriraient d’une résistance à l’insuline centrale qui pourrait être impliquée dans la détérioration cognitive associée à la maladie(Luchsinger and Gustafson, 2009; Fitzpatrick et al., 2009; Erol, 2008; Bomfim et al., 2012; Talbot et al., 2012). Incidemment, il existe un grand nombre de médicaments disponibles pour le traitement des maladies métaboliques périphériques. Compte tenu du manque de traitement efficace pour lutter contre la MA et de l’association qui existe entre la MA et les maladies métaboliques périphériques, profiter de l’arsenal thérapeutique disponible pour les maladies métaboliques périphériques pourrait être une opportunité inespérée pour le traitement de la MA. A l’aide principalement de modèles animaux, nous cherchons à (1) Caractériser les altérations métaboliques chez la souris transgénique 3xTg-AD; (2) Déterminer comment l’induction de désordres métaboliques périphériques avec une diète riche en gras aggrave la pathologie Alzheimer; (3) Vérifier si la correction/amélioration des atteintes métaboliques permet de contrer la pathologie Alzheimer chez la souris 3xTg-AD. A cet égard, nous avons récemment découvert qu’une seule dose d’insuline suffisait pour améliorer la mémoire des souris, et pour provoquer la clairance du peptide A? hors du cerveau des souris nourries avec un diète « américaine »(Vandal et al., 2014b).

Axe de recherche 5: Étude de l’effet synergique de différentes approches de traitement dans la maladie d’Alzheimer (MA) chez un modèle animal

Comme mentionné plus haut, il n’existe présentement aucun traitement modifiant le cours de la MA, ceux-ci étant surtout palliatifs. Un facteur d’explication réside peut-être dans le fait que les recherches précliniques et cliniques se sont limitées à étudier l’impact d’une seule substance à la fois sur la maladie. Par contre, plusieurs traitements pharmaceutiques optimaux misent sur des approches thérapeutiques à effets synergiques, c’est-à-dire utilisant plusieurs substances à la fois (comme dans le traitement de certaines maladies cardio-vasculaires, telles que l’hypertension et l’insuffisance cardiaque). Nous testons donc des combinaison de thérapies dans nos modèles animaux de la MA. De telles données précliniques serviront à supporter l'usage d’une combinaison synergique d'agents thérapeutiques dans les essais cliniques.

Axe de recherche 6: Développement d’un nouveau modèle de souris 3xTg-AD à sénescence accélérée

Aucun modèle animal ne reproduit la MA dans sa totalité. Un des meilleurs modèles existant est la souris 3xTg-AD qui reproduit à la fois la pathologie Abeta et Tau, mais contrairement aux patients souffrant de la MA il ne présente pas de pertes neuronales massives. Une des hypothèses possibles est que les souris 3xTg-AD ne vivent pas suffisamment longtemps pour développer une pathologie plus avancée avec des pertes cellulaires observables. Nous avons donc croisé des souris 3xTg-AD avec des souris SAM (senescence accelerated mice), dans l’espoir que l’accentuation du facteur âge permettra d’observer un phénotype plus avancé de la MA avec notamment des pertes cellulaires notables. Ce projet pilote a été financé par les IRSC.

Axe de recherche 7: Rôle de la thermorégulation dans l’Alzheimer

Grâce au support de la Société Alzheimer Canada, nous étudions les changements de thermorégulation qui surviennent à un âge avancé et qui coïncident avec une hausse de l’incidence de la MA. D’ailleurs, nous avons récemment observé une baisse significative de la température corporelle dans notre modèle animal de la MA, la souris 3xTg-AD. Cette baisse de température s’accentue avec l’âge. Nous avons donc émis l’hypothèse que ce déficit de thermorégulation puisse être une cible thérapeutique éventuelle.

Conclusion

Le but ultime de nos travaux est le développement de nouveaux traitements pour les patients souffrant de la MA. Nous utilisons les modèles animaux les plus complets et étudions à la fois des paramètres moléculaires (protéines, ARNm, activité enzymatique, etc.) et fonctionnels (comportement et électrophysiologie) dans le même animal, afin d'établir des corrélations essentielles. De plus, nous procédons en parallèle à des analyses post-mortem sur des cerveaux de patients humains. Cette façon de faire nous permet de toujours garder à l'esprit la maladie humaine et ses multiples facettes, en vue d’applications cliniques de nos travaux de recherche en santé.  

Maladie de Parkinson (MP)

La prévalence de la maladie de Parkinson (MP) dépasse 1% après 65 ans et 5% après 80 ans. Nous avons en main un arsenal thérapeutique intéressant pour offrir un soin pharmaceutique aux patients souffrant de cette maladie. Cependant, les principaux médicaments agissent en stimulant de façon non-physiologique les récepteurs dopaminergiques et, ce faisant, peuvent causer des effets moteurs indésirables comme les dyskinésies (mouvements involontaires désordonnés) et les épuisements de fin de dose(Calon et al., 2000a; Calon et al., 2000b; Calon, 2000; Schapira et al., 2006; Calon et al., 2004b). Ayant consacré mes études de doctorat à cette affection, j'entends bien poursuivre des travaux de recherche pour trouver de nouvelles pistes de traitement pour cette terrible maladie. Que ce soit des traitements palliatifs (symptomatologiques) ou curatifs (neuroprotection/neuroregénération), il y a beaucoup de nouveaux développements possibles dans le traitement de la MP.

Bien que les efforts de recherche aient été substantiels au cours des dernières années, nous ne sommes toujours pas en mesure de contrer la dégénérescence spécifique des neurones dopaminergiques, aspect majeur de la MP. Toutefois, tout indique que la pathogenèse de la MP répond aussi à des facteurs environnementaux(Schapira, 2009; Elbaz and Tranchant, 2007). Qu’en est-il des n-3 PUFA dans la MP? Une étude d’observation longitudinale majeure effectuée à Rotterdam, aux Pays-Bas, a révélé que la consommation riche en PUFA et plus spécifiquement en n-3 PUFA était associée à un plus faible risque de développer la MP(de Lau et al., 2005). Notre groupe avec celui du Dr Cicchetti a donc cherché à établir si la consommation de n-3 PUFA pouvait protéger d’une dégénérescence causée par le MPTP, neurotoxine provoquant une perte neuronale similaire à celle retrouvée dans la MP idiopathique. Ainsi, des souris ont été exposées à une diète témoin ou enrichie en n-3 PUFA. Dix mois plus tard, un traitement aigu à la neurotoxine MPTP a été effectué. La consommation de n-3 PUFA a protégé les souris, entre autres, de la perte neuronale dopaminergique et a rétabli les niveaux de dopamine au striatum. Ces résultats, publiés dans le journal de la FASEB, démontrent un effet neuroprotecteur des n-3 PUFA dans un modèle murin de la MP(Bousquet et al., 2008; Calon and Cicchetti, 2008; Bousquet et al., 2011b; Bousquet et al., 2011a). En 2009, nous avons par ailleurs publié des données suggérant que le BDNF pourrait être impliqué dans le mécanisme d’action du DHA chez la souris MPTP(Bousquet et al., 2009) et qu’un apport exagéré en gras alimentaire pouvait être nocif dans ce même modèle de la MP(Bousquet et al., 2012).

Actuellement, nous poursuivons de nombreux travaux qui cherchent à mieux déterminer quel acide gras oméga-3 disponible à la pharmacie est le plus efficace dans un modèle animal de la MP et à élucider les mécanismes d'action impliqués. Grâce au support de la Société Parkinson du Canada, nous allons également étudier les effets synergiques neurorestaurateurs entre exercice et acide gras oméga-3 dans ces mêmes modèles et animaux.

Barrière hémato-encéphalique: transport de médicaments au cerveau

Notre objectif est de développer des méthodes non-invasives (non-effractives) permettant le passage de la barrière hématoencéphalique (BHE) à des médicaments pouvant traiter des maladies du cerveau.

Comme les maladies du système nerveux central (SNC) représentent 14% de la charge socio-économique en santé au Canada(NeuroScienceCanada, 2010), les patients qui en souffrent auraient dû profiter des bénéfices des nombreuses percées scientifiques des dernières années. Toutefois, sur les 48 milliards de dollars du marché des produits biopharmaceutiques, très peu de produits ciblent réellement des maladies du SNC(researchandmarkets, 2005; IMSHealthCanada, 2006). La raison en est simple: les produits biopharmaceutiques ne traversent pas la BHE(Alavijeh et al., 2005; Pardridge, 2006; Pardridge, 2005; Pardridge, 2001).

En effet, le cerveau est séparé du reste du corps par la BHE. Seul environ 2% de médicaments conçus en laboratoire traversent cette barrière pour traiter les affections au cerveau. De ce fait, plus de 98% des molécules ayant un potentiel thérapeutique sont ainsi perdues(Pardridge, 2006; Pardridge, 2005; Pardridge, 2001). Ce chiffre grimpe encore plus avec les nouveaux médicaments issus des biotechnologies qui sont souvent de plus grosses molécules qui ne parviennent pas à atteindre le cerveau. Le paradoxe suivant est frappant: plus de 99% de l’effort global pour le développement de nouvelles thérapies visant les pathologies du cerveau est investi dans la découverte de nouvelles molécules tandis que moins de 1% de cet effort est mis dans l’amélioration du transport de médicaments vers leurs sites d’action dans le cerveau. Il en résulte que des millions de personnes demeurent sans traitement pendant qu'un nombre incalculable de médicaments potentiellement efficaces ne peuvent être utilisés simplement par ce qu'ils ne traversent pas la BHE. En fait, le manque de système efficace pour le transport de médicaments au cerveau est devenu l'étape limitante dans tout le processus de transfert des connaissances en neurosciences. En effet, ce transfert du savoir en sciences fondamentales vers les applications cliniques est requis pour le développement et la mise en marché de médicaments prometteurs dont auraient besoin plus de 8 millions de personnes au Canada. Ceci est d'autant plus important qu'à l'ère de la génomique nous sommes en droit d'attendre l'avènement d'une nouvelle gamme de traitements curatifs qui utiliseront de grosses molécules comme médicaments (protéines recombinantes, anticorps, peptides, ADN, etc.). Les seules méthodes dont on dispose aujourd'hui pour transporter un médicament au cerveau exigent de littéralement percer un "trou" dans le cerveau des patients ou de briser temporairement la BHE avec des toxines. Il est stupéfiant de constater que, d'une part, nous sommes capables de générer de nouvelles thérapies hautement sophistiquées ciblant de façon spécifique des composantes moléculaires du cerveau mais que, d'autre part, nous sommes toujours incapables de transporter ces médicaments au cerveau sans avoir à trépaner nos patients.

La solution que nous proposons consiste à coupler les médicaments avec des vecteurs qui réussissent à franchir la BHE grâce à des systèmes de transport naturels. Ces vecteurs sont, en général, des anticorps monoclonaux qui se lient spécifiquement à ces systèmes de transport et qui sont ensuite transités de l'autre côté de la BHE, dans le cerveau(Zhang et al., 2003; Schlachetzki et al., 2004; Pardridge, 2007a; Pardridge, 2007b). Ces systèmes de transport naturels existent parce que la BHE sélectionne dans le sang certaines molécules dont le cerveau a besoin. De façon imagée, il s'agit de fabriquer un cheval de Troie moléculaire pour tromper les systèmes biologiques et permettre le passage d'un médicament au cerveau. Ces systèmes de transport naturels sont présents dans tout le réseau de capillaires qui irrigue le cerveau pour rejoindre et nourrir chaque cellule(Pardridge, 2001). L'injection d'un complexe médicament-vecteur par voie intraveineuse conduit donc à la livraison rapide du médicament à la porte de chaque cellule du cerveau. À titre d’exemple, nous utilisons des immunoliposomes ciblant des systèmes de transport de la BHE(Rivest et al., 2007). Récemment, nous avons décrit la distribution au cerveau d’un vecteur ciblant le récepteur de la transferrine(Paris-Robidas et al., 2011). Nous avons aussi mis au point au laboratoire une nouvelle méthode de quantification du transport au cerveau (Alata et al., 2014). Nous espérons mettre en pratique cette nouvelle approche dans le traitement des maladies neurodégénératives ou de toute autre affection du système nerveux central.

Tremblement essentiel

Le tremblement essentiel se caractérise par un tremblement d’action (présent durant le mouvement) bilatéral et qui touche les bras, la tête et/ou la voix, avec une atteinte occasionnelle des jambes, du menton ou du tronc. Considérés autrefois comme bénins, les symptômes du tremblement essentiel évoluent progressivement et peuvent devenir très incommodants pour les patients. Près de 1 000 000 de Canadiens souffrent de tremblement essentiel, soit 3 fois plus que la maladie d’Alzheimer et 10 fois plus que la maladie de Parkinson(Louis and Ferreira, 2010). Pourtant, ses fondements pathophysiologiques sont pratiquement inconnus(Benito-Leon and Louis, 2006; Louis, 2010). Pire encore : les soins pharmaceutiques des patients souffrant de tremblements essentiels reposent sur les mêmes médicaments depuis plus de 30 ans!

Nos projets de recherche soutenus par l'International Essential Tremor Foundation (IETF) visent à élucider la pathophysiologie du tremblement essentiel. Certains indices suggèrent que le tremblement essentiel présente une composante neurodégénérative(Louis et al., 2009; Louis et al., 2002; Louis, 2010). En collaboration avec le Dr Alex Rajput de l'Université de la Saskatchewan, nos travaux sont effectués sur des échantillons de patients ayant souffert de tremblement essentiel et comparés avec des patients Parkinson ou des témoins. En sommes, nous cherchons à découvrir ce qui distingue au niveau moléculaire les patients ayant souffert de cette maladie pour élaborer de nouvelles avenues de traitements.

Grâce à ces outils, notre équipe a récemment identifié une nouvelle piste dans la compréhension du tremblement essentiel en observant une diminution des récepteurs GABA au cœur du cervelet des patients atteints de tremblement essentiel(Paris-Robidas et al., 2012). Ces données ont été publiées dans la revue BRAIN, l’un des plus prestigieux journaux en neurologie(Paris-Robidas et al., 2012) et ont été choisies parmi les 10 découvertes de l’année 2012 par la revue Québec Science. Plus récemment, ces travaux ont fait l’objet d’un reportage au Code Chastenay diffusé à Télé-Québec. Notre toute dernière publication sur LINGO1 corrobore les indices suggérant que le tremblement essentiel présente une composante neurodégénérative (Delay et al., 2014). Au cours des prochaines années, nous allons continuer à investir dans nos travaux sur l'étiophysiopathologie du tremblement essentiel et tenter de détecter des signes de neurodégénération pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles.

Références

Alata, W., Paris-Robidas, S., Emond, V., Bourasset, F., and Calon, F. (2014). Brain uptake of a fluorescent vector targeting the transferrin receptor: a novel application of in situ brain perfusion. Mol Pharm 11, 243-253.

Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., and Palmer, A. M. (2005). Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx 2, 554-571.

AlzheimerSocietyCanada. Rising Tide: The Impact of Dementia in Canada. 2010. p. Dissertation.

Arsenault, D., Dal-Pan, A., Tremblay, C., Bennett, D. A., Guitton, M. J., De Koninck, Y., Tonegawa, S., and Calon, F. (2013). PAK inactivation impairs social recognition in 3xTg-AD Mice without increasing brain deposition of tau and Abeta. J Neurosci 33, 10729-10740.

Arsenault, D., Julien, C., and Calon, F. (2012a). Chronic dietary intake of alpha-linolenic acid does not replicate the effects of DHA on passive properties of entorhinal cortex neurons. Br J Nutr 107, 1099-1111.

Arsenault, D., Julien, C., Chen, C. T., Bazinet, R. P., and Calon, F. (2012b). Dietary intake of unsaturated fatty acids modulates physiological properties of entorhinal cortex neurons in mice. J Neurochem 122, 427-443.

Arsenault, D., Julien, C., Tremblay, C., and Calon, F. (2011). DHA Improves Cognition and Prevents Dysfunction of Entorhinal Cortex Neurons in 3xTg-AD Mice. PLoS One 6, e17397.

Barberger-Gateau, P., Raffaitin, C., Letenneur, L., Berr, C., Tzourio, C., Dartigues, J. F., and Alperovitch, A. (2007). Dietary patterns and risk of dementia: the Three-City cohort study. Neurology 69, 1921-1930.

Benito-Leon, J., and Louis, E. D. (2006). Essential tremor: emerging views of a common disorder. Nat Clin Pract Neurol 2, 666-678.

Boda, B., Nikonenko, I., Alberi, S., and Muller, D. (2006). Central nervous system functions of PAK protein family: from spine morphogenesis to mental retardation. Mol Neurobiol 34, 67-80.

Bokoch, G. M. (2003). Biology of the p21-Activated Kinases. Annu Rev Biochem 27, 27.

Bomfim, T. R., Forny-Germano, L., Sathler, L. B., Brito-Moreira, J., Houzel, J. C., Decker, H., Silverman, M. A., Kazi, H., Melo, H. M., McClean, P. L., Holscher, C., Arnold, S. E., Talbot, K., Klein, W. L., Munoz, D. P., Ferreira, S. T., and De Felice, F. G. (2012). An anti-diabetes agent protects the mouse brain from defective insulin signaling caused by Alzheimer’s disease- associated Abeta oligomers. J Clin Invest 122, 1339-1353.

Bories, C., Guitton, M. J., Julien, C., Tremblay, C., Vandal, M., Msaid, M., De Koninck, Y., and Calon, F. (2012). Sex-dependent alterations in social behaviour and cortical synaptic activity coincide at different ages in a model of Alzheimer’s disease. PLoS One 7, e46111.

Bousquet, M., Calon, F., and Cicchetti, F. (2011a). Impact of omega-3 fatty acids in Parkinson’s disease. Ageing Res Rev 10, 453-463.

Bousquet, M., Gibrat, C., Saint-Pierre, M., Julien, C., Calon, F., and Cicchetti, F. (2009). Modulation of brain-derived neurotrophic factor as a potential neuroprotective mechanism of action of omega-3 in a parkinsonian animal model. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 33, 1401-1408.

Bousquet, M., Gue, K., Emond, V., Julien, P., Kang, J. X., Cicchetti, F., and Calon, F. (2011b). Transgenic conversion of omega-6 into omega-3 fatty acids in a mouse model of Parkinson’s disease. J Lipid Res 52, 263-271.

Bousquet, M., Saint-Pierre, M., Julien, C., Salem, N. J., Cicchetti, F., and Calon, F. (2008). Beneficial effects of dietary omega-3 polyunsaturated fatty acid on toxin-induced neuronal degeneration in an animal model of Parkinson’s disease. FASEB J 22, 1213-1225.

Bousquet, M., St-Amour, I., Vandal, M., Julien, P., Cicchetti, F., and Calon, F. (2012). High-fat diet exacerbates MPTP-induced dopaminergic degeneration in mice. Neurobiol Dis 45, 529-538.

Brookmeyer, R., Evans, D. A., Hebert, L., Langa, K. M., Heeringa, S. G., Plassman, B. L., and Kukull, W. A. (2011). National estimates of the prevalence of Alzheimer’s disease in the United States. Alzheimers Dement 7, 61-73.

Calon, F. (2011). Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Alzheimer’s Disease: Key Questions and Partial Answers. Curr Alzheimer Res 8, 470-478.

Calon, F., and Cole, G. M. (2007). Neuroprotective action of omega-3 polyunsaturated fatty acids against neurodegenerative diseases: Evidence from animal studies. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 77, 287-293.

Calon, F., Grondin, R., Morissette, M., Goulet, M., Blanchet, P. J., Di Paolo, T., and Bedard, P. J. (2000a). Molecular basis of levodopa-induced dyskinesias. Ann Neurol 47, S70-S78.

Calon, F., Hadj Tahar, A., Blanchet, P. J., Morissette, M., Grondin, R., Goulet, M., Doucet, J. P., Robertson, G. S., Nestler, E., Di Paolo, T., and Bedard, P. J. (2000b). Dopamine-receptor stimulation: biobehavioral and biochemical consequences. Trends Neurosci 23, S92-100.

Calon, F., Lim, G. P., Morihara, T., Yang, F., Ubeda, O., Salem, N. J., Frautschy, S. A., and Cole, G. M. (2005). Dietary n-3 polyunsaturated fatty acid depletion activates caspases and decreases NMDA receptors in the brain of a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Eur J Neurosci 22, 617-626.

Calon, F., Lim, G. P., Yang, F., Morihara, T., Teter, B., Ubeda, O., Rostaing, P., Triller, A., Salem, N. J., Ashe, K. H., Frautschy, S. A., and Cole, G. M. (2004a). Docosahexaenoic acid protects from dendritic pathology in an Alzheimer’s disease mouse model. Neuron 43, 633-645.

Calon, F. (2000). Le traitement de la maladie de Parkinson: nouveaux développements. Québec Pharmacie 47, 134-146.

Calon, F. (2004). Qu’avons-nous à offrir aux patients souffrant de la maladie d’Alzheimer? Québec Pharmacie 51, 687-699.

Calon, F. (2006). Nonpatentable drugs and the cost of our ignorance. CMAJ 174, 483-484.

Calon, F., and Cicchetti, F. (2008). Can we prevent Parkinson’s disease with n-3 polyunsaturated fatty acids? Future Lipidology 3, 133-137.

Calon, F., Dridi, M., Hornykiewicz, O., Bedard, P. J., Rajput, A. H., and Di Paolo, T. (2004b). Increased adenosine A2A receptors in the brain of Parkinson’s disease patients with dyskinesias. Brain 127, 1075-1084.

Chen, C. T., Liu, Z., Ouellet, M., Calon, F., and Bazinet, R. P. (2009). Rapid beta-oxidation of eicosapentaenoic acid in mouse brain: An in situ study. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 80, 157-163.

Cummings, J. L. (2004). Alzheimer’s disease. N Engl J Med 351, 56-67.

Cummings, J. L. (2009). Defining and labeling disease-modifying treatments for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 5, 406-418.

Cunnane, S. C., Chouinard-Watkins, R., Castellano, C. A., and Barberger-Gateau, P. (2013). Docosahexaenoic acid homeostasis, brain aging and Alzheimer’s disease: Can we reconcile the evidence? Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 88, 61-70.

Daviglus, M. L., Plassman, B. L., Pirzada, A., Bell, C. C., Bowen, P. E., Burke, J. R., Connolly, E. S. J., Dunbar-Jacob, J. M., Granieri, E. C., McGarry, K., Patel, D., Trevisan, M., and Williams, J. W. J. (2011). Risk Factors and Preventive Interventions for Alzheimer Disease: State of the Science. Arch Neurol 68, 1185-1190.

de Lau, L. M., Bornebroek, M., Witteman, J. C., Hofman, A., Koudstaal, P. J., and Breteler, M. M. (2005). Dietary fatty acids and the risk of Parkinson disease: the Rotterdam study. Neurology 64, 2040-2045.

Delay, C., Tremblay, C., Brochu, E., Paris-Robidas, S., Emond, V., Rajput, A. H., Rajput, A., and Calon, F. (2014). Increased LINGO1 in the cerebellum of essential tremor patients. Mov Disord

Devore, E. E., Grodstein, F., van Rooij, F. J., Hofman, A., Rosner, B., Stampfer, M. J., Witteman, J. C., and Breteler, M. M. (2009).

Dietary intake of fish and omega-3 fatty acids in relation to long-term dementia risk. Am J Clin Nutr

Do, T. M., Alata, W., Dodacki, A., Traversy, M. T., Chacun, H., Pradier, L., Scherrmann, J. M., Farinotti, R., Calon, F., and Bourasset, F. (2014). Altered cerebral vascular volumes and solute transport at the blood-brain barriers of two transgenic mouse models of Alzheimer’s disease. Neuropharmacology 81C, 311-317.

Elbaz, A., and Tranchant, C. (2007). Epidemiologic studies of environmental exposures in Parkinson’s disease. J Neurol Sci 262, 37-44.

Erol, A. (2008). An integrated and unifying hypothesis for the metabolic basis of sporadic Alzheimer’s disease. J Alz Dis 13, 241-253.

Feart, C., Peuchant, E., Letenneur, L., Samieri, C., Montagnier, D., Fourrier-Reglat, A., and Barberger-Gateau, P. (2008). Plasma eicosapentaenoic acid is inversely associated with severity of depressive symptomatology in the elderly: data from the Bordeaux sample of the Three-City Study. Am J Clin Nutr 87, 1156-1162.

Feldman, H. H., Jacova, C., Robillard, A., Garcia, A., Chow, T., Borrie, M., Schipper, H. M., Blair, M., Kertesz, A., and Chertkow, H. (2008). Diagnosis and treatment of dementia: 2. Diagnosis. CMAJ 178, 825-836.

Fillenbaum, G. G., van Belle, G., Morris, J. C., Mohs, R. C., Mirra, S. S., Davis, P. C., Tariot, P. N., Silverman, J. M., Clark, C. M., Welsh-Bohmer, K. A., and Heyman, A. (2008). Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD): the first twenty years. Alzheimers Dement 4, 96-109.

Fitzpatrick, A. L., Kuller, L. H., Lopez, O. L., Diehr, P., O’Meara, E. S., Longstreth, W. T. J., and Luchsinger, J. A. (2009). Midlife and late-life obesity and the risk of dementia: cardiovascular health study. Arch Neurol 66, 336-342.

Gimenez-Llort, L., Blazquez, G., Canete, T., Johansson, B., Oddo, S., Tobena, A., LaFerla, F. M., and Fernandez-Teruel, A. (2007). Modeling behavioral and neuronal symptoms of Alzheimer’s disease in mice: a role for intraneuronal amyloid. Neurosci Biobehav Rev 31, 125-147.

Goedert, M., and Spillantini, M. G. (2006). A century of Alzheimer’s disease. Science 314, 777-781.

Hayashi, M. L., Rao, B. S., Seo, J. S., Choi, H. S., Dolan, B. M., Choi, S. Y., Chattarji, S., and Tonegawa, S. (2007). Inhibition of p21-activated kinase rescues symptoms of fragile X syndrome in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 104, 11489-11494.

Herrmann, N., and Gauthier, S. (2008). Diagnosis and treatment of dementia: 6. Management of severe Alzheimer disease. CMAJ 179, 1279-1287.

Heude, B., Ducimetiere, P., and Berr, C. (2003). Cognitive decline and fatty acid composition of erythrocyte membranes--The EVA Study. Am J Clin Nutr 77, 803-88.

Hogan, D. B., Bailey, P., Black, S., Carswell, A., Chertkow, H., Clarke, B., Cohen, C., Fisk, J. D., Forbes, D., Man-Son-Hing, M., Lanctot, K., Morgan, D., and Thorpe, L. (2008). Diagnosis and treatment of dementia: 5. Nonpharmacologic and pharmacologic therapy for mild to moderate dementia. CMAJ 179, 1019-1026.

Huang, T. L., Zandi, P. P., Tucker, K. L., Fitzpatrick, A. L., Kuller, L. H., Fried, L. P., Burke, G. L., and Carlson, M. C. (2005). Benefits of fatty fish on dementia risk are stronger for those without APOE epsilon4. Neurology 65, 1409-1414.

Hyman, B. T., and Trojanowski, J. Q. (1997). Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer disease from the National Institute on Aging and the Reagan Institute Working Group on diagnostic criteria for the neuropathological assessment of Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 56, 1095-1097.

IMSHealthCanada (2006). www.imshealthcanada.com consulted July 29, 2009.

Joffre, C., Nadjar, A., Lebbadi, M., Calon, F., and Laye, S. (2014). n-3 LCPUFA improves cognition: the young, the old and the sick. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 91, 1-20.

Julien, C., Tremblay, C., Phivilay, A., Berthiaume, L., Emond, V., Julien, P., and Calon, F. (2010). High-fat diet aggravates amyloid-beta and tau pathologies in the 3xTg-AD mouse model. Neurobiol Aging 31, 1516-1531.

Julien, C., Berthiaume, L., Hadj-Tahar, A., Rajput, A. H., Bedard, P. J., Di Paolo, T., Julien, P., and Calon, F. (2006). Postmortem brain fatty acid profile of levodopa-treated Parkinson disease patients and parkinsonian monkeys. Neurochem Int 48, 404-414.

Kroger, E., Verreault, R., Carmichael, P. H., Lindsay, J., Julien, P., Dewailly, E., Ayotte, P., and Laurin, D. (2009). Omega-3 fatty acids and risk of dementia: the Canadian Study of Health and Aging. Am J Clin Nutr

Lalancette-Hebert, M., Julien, C., Cordeau, P., Bohacek, I., Weng, Y. C., Calon, F., and Kriz, J. (2011). Accumulation of Dietary Docosahexaenoic Acid in the Brain Attenuates Acute Immune Response and Development of Postischemic Neuronal Damage. Stroke 42, 2903-2909.

Larrieu, S., Letenneur, L., Helmer, C., Dartigues, J. F., and Barberger-Gateau, P. (2004). Nutritional factors and risk of incident dementia in the PAQUID longitudinal cohort. J Nutr Health Aging 8, 150-154.

Lebbadi, M., Julien, C., Phivilay, A., Tremblay, C., Emond, V., Kang, J. X., and Calon, F. (2011). Endogenous Conversion of Omega-6 into Omega-3 Fatty Acids Improves Neuropathology in an Animal Model of Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis 27, 853-869.

Louis, E. D., Shungu, D. C., Chan, S., Mao, X., Jurewicz, E. C., and Watner, D. (2002). Metabolic abnormality in the cerebellum in patients with essential tremor: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Neurosci Lett 333, 17-20.

Louis, E. D. (2010). Essential tremor: evolving clinicopathological concepts in an era of intensive post-mortem enquiry. Lancet Neurol 9, 613-622.

Louis, E. D., Faust, P. L., Vonsattel, J. P., Honig, L. S., Henchcliffe, C., Pahwa, R., Lyons, K. E., Rios, E., Erickson-Davis, C., Moskowitz, C. B., and Lawton, A. (2009). Older onset essential tremor: More rapid progression and more degenerative pathology. Mov Disord

Louis, E. D., and Ferreira, J. J. (2010). How common is the most common adult movement disorder? Update on the worldwide prevalence of essential tremor. Mov Disord 25, 534-541.

Luchsinger, J. A., and Gustafson, D. R. (2009). Adiposity, type 2 diabetes, and Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 16, 693-704.

Mastrangelo, M. A., and Bowers, W. J. (2008). Detailed immunohistochemical characterization of temporal and spatial progression of Alzheimer’s disease-related pathologies in male triple-transgenic mice. BMC Neurosci 9, 81.

Mega, M. S., Cummings, J. L., Fiorello, T., and Gornbein, J. (1996). The spectrum of behavioral changes in Alzheimer’s disease. Neurology 46, 130-135.

Morris, M. C., Evans, D. A., Bienias, J. L., Tangney, C. C., Bennett, D. A., Wilson, R. S., Aggarwal, N., and Schneider, J. (2003). Consumption of fish and n-3 fatty acids and risk of incident Alzheimer disease. Arch Neurol 60, 940-96.

Nelson, P. T., Braak, H., and Markesbery, W. R. (2009). Neuropathology and cognitive impairment in Alzheimer disease: a complex but coherent relationship. J Neuropathol Exp Neurol 68, 1-14.

NeuroScienceCanada (2010). NeuroScience Canada Brain Facts www.neurosciencecanada.ca consulted August 24, 2010.

Oddo, S., Caccamo, A., Shepherd, J. D., Murphy, M. P., Golde, T. E., Kayed, R., Metherate, R., Mattson, M. P., Akbari, Y., and LaFerla, F. M. (2003). Triple-transgenic model of Alzheimer’s disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction. Neuron 39, 409-421.

Ouellet, M., Emond, V., Chen, C. T., Julien, C., Bourasset, F., Oddo, S., LaFerla, F., Bazinet, R. P., and Calon, F. (2009). Diffusion of docosahexaenoic and eicosapentaenoic acids through the blood-brain barrier: An in situ cerebral perfusion study. Neurochem Int 55, 476-482.

Pardridge, W. M. (2001). Brain Drug Targeting - the Future of Brain Drug Development (Cambridge: Cambridge).

Pardridge, W. M. (2005). The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development. NeuroRx 2, 3-14.

Pardridge, W. M. (2006). Molecular Trojan horses for blood-brain barrier drug delivery. Curr Opin Pharmacol 6, 494-500.

Pardridge, W. M. (2007a). shRNA and siRNA delivery to the brain. Adv Drug Deliv Rev 59, 141-152.

Pardridge, W. M. (2007b). Drug targeting to the brain. Pharm Res 24, 1733-1744.

Paris-Robidas, S., Brochu, E., Sintes, M., Emond, V., Bousquet, M., Vandal, M., Pilote, M., Tremblay, C., Di Paolo, T., Rajput, A. H., Rajput, A., and Calon, F. (2012). Defective dentate nucleus GABA receptors in essential tremor. Brain 135, 105-116.

Paris-Robidas, S., Emond, V., Tremblay, C., Soulet, D., and Calon, F. (2011). In vivo labeling of brain capillary endothelial cells after intravenous injection of monoclonal antibodies targeting the transferrin receptor. Mol Pharmacol 80, 32-39.

Phivilay, A., Julien, C., Tremblay, C., Berthiaume, L., Julien, P., Giguere, Y., and Calon, F. (2009). High dietary consumption of trans fatty acids decreases brain docosahexaenoic acid but does not alter amyloid-beta and tau pathologies in the 3xTg-AD model of Alzheimer’s disease. Neuroscience 159, 296-307.

Querfurth, H. W., and LaFerla, F. M. (2010). Alzheimer’s disease. N Engl J Med 362, 329-344. researchandmarkets (2005). Biopharmaceuticals - Current Market Dynamics and Future Outlook. 66.

Rivest, V., Phivilay, A., Julien, C., Belanger, S., Tremblay, C., Emond, V., and Calon, F. (2007). Novel liposomal formulation for targeted gene delivery. Pharm Res 24, 981-990.

Roberson, E. D., and Mucke, L. (2006). 100 years and counting: prospects for defeating Alzheimer’s disease. Science 314, 781-784.

Salem, N., Jr. (1989). Omega-3 fatty acids: molecular and biochemical aspects. In New protective roles for selected nutrients, Spiller, G. A., and J. Scala, eds. (New York: Alan R. Liss), pp. 109-228.

Salem, N., Jr., Litman, B., Kim, H. Y., and Gawrisch, K. (2001). Mechanisms of action of docosahexaenoic acid in the nervous system. Lipids 36, 945-59.

Schaefer, E. J., Bongard, V., Beiser, A. S., Lamon-Fava, S., Robins, S. J., Au, R., Tucker, K. L., Kyle, D. J., Wilson, P. W., and Wolf, P. A. (2006). Plasma phosphatidylcholine docosahexaenoic Acid content and risk of dementia and Alzheimer disease: the framingham heart study. Arch Neurol 63, 1545-1550.

Schapira, A. H., Bezard, E., Brotchie, J., Calon, F., Collingridge, G. L., Ferger, B., Hengerer, B., Hirsch, E., Jenner, P., Novere, N. L., Obeso, J. A., Schwarzschild, M. A., Spampinato, U., and Davidai, G. (2006). Novel pharmacological targets for the treatment of Parkinson’s disease. Nat Rev Drug Discov 5, 845-854.

Schapira, A. H. (2009). Neurobiology and treatment of Parkinson’s disease. Trends Pharmacol Sci 30, 41-47.

Schlachetzki, F., Zhang, Y., Boado, R. J., and Pardridge, W. M. (2004). Gene therapy of the brain: the trans-vascular approach. Neurology 62, 1275-1281.

Selkoe, D. J. (2002). Alzheimer’s disease is a synaptic failure. Science 298, 789-91.

St-Amour, I., Pare, I., Alata, W., Coulombe, K., Ringuette-Goulet, C., Drouin-Ouellet, J., Vandal, M., Soulet, D., Bazin, R., and Calon, F. (2013). Brain bioavailability of human intravenous immunoglobulin and its transport through the murine blood-brain barrier. J Cereb Blood Flow Metab 33, 1983-1992.

St-Amour, I., Pare, I., Tremblay, C., Coulombe, K., Bazin, R., and Calon, F. (2014). IVIg protects the 3xTg-AD mouse model of Alzheimer’s disease from memory deficit and Abeta pathology. J Neuroinflammation 11, 54.

Talbot, K., Wang, H. Y., Kazi, H., Han, L. Y., Bakshi, K. P., Stucky, A., Fuino, R. L., Kawaguchi, K. R., Samoyedny, A. J., Wilson, R. S., Arvanitakis, Z., Schneider, J. A., Wolf, B. A., Bennett, D. A., Trojanowski, J. Q., and Arnold, S. E. (2012). Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. J Clin Invest 122, 1316-1338.

Terry, R. D., Masliah, E., Salmon, D. P., Butters, N., DeTeresa, R., Hill, R., Hansen, L. A., and Katzman, R. (1991). Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer’s disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. Ann Neurol 30, 572-80.

Tremblay, C., Pilote, M., Phivilay, A., Emond, V., Bennett, D. A., and Calon, F. (2007). Biochemical characterization of Abeta and tau pathologies in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 12, 377-390.

Tremblay, C., St-Amour, I., Schneider, J., Bennett, D. A., and Calon, F. (2011). Accumulation of transactive response DNA binding protein 43 in mild cognitive impairment and Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 70, 788-798.

Vandal, M., Alata, W., Tremblay, C., Rioux-Perreault, C., Salem, N. J., Calon, F., and Plourde, M. (2014a). Reduction in DHA transport to the brain of mice expressing human APOE4 compared to APOE2. J Neurochem 129, 516-526.

Vandal, M., White, P. J., Tremblay, C., St-Amour, I., Chevrier, G., Emond, V., Lefrancois, D., Virgili, J., Planel, E., Giguere, Y., Marette, A., and Calon, F. (2014b). Insulin Reverses the High-Fat Diet-Induced Increase in Brain Abeta and Improves Memory in an Animal Model of Alzheimer Disease. Diabetes Zhang, Y., Calon, F., Zhu, C., Boado, R. J., and Pardridge, W. M. (2003). Intravenous nonviral gene therapy causes normalization of striatal tyrosine hydroxylase and reversal of motor impairment in experimental parkinsonism. Hum Gene Ther 14, 1-12.

Zhao, L., Ma, Q. L., Calon, F., Harris-White, M. E., Yang, F., Lim, G. P., Morihara, T., Ubeda, O. J., Ambegaokar, S., Hansen, J. E., Weisbart, R. H., Teter, B., Frautschy, S. A., and Cole, G. M. (2006). Role of p21-activated kinase pathway defects in the cognitive deficits of Alzheimer disease. Nat Neurosci 9, 234-242.

Alata, W., Ye, Y., St-Amour, I., Vandal, M., and Calon, F. (2014b). Human apolipoprotein E e4 expression impairs cerebral vascularization and blood-brain barrier function in mice. J Cereb Blood Flow Metab

Sources de financement

  • Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC)
  • Fonds de recherche du Québec - Santé - chercheur-boursier
  • Fonds de recherche - Santé - Pfizer
  • Alzheimer Society Canada
  • CRSNG/NSERC
  • Parkinson Society Canada
  • Association des personnes concernées par le tremblement essentiel (Aptes)
  • International Essential Tremor Foundation (IETF)
  • Fondation canadienne pour l’innovation (FCI)
  • INAF

Enseignement

Cours de 1er cycle

Responsable du cours PHA-1014 Introduction à la pharmacologie (9 heures)

PHA-1022 Médicaments du système nerveux I et médicaments du système musculosquelettique I et PHA-2052 Médicaments du système nerveux II et médicaments du système musculosquelettique II (9 heures)

Anti-épileptiques, agents sérotoninergiques, stimulants du SNC / hypnosédatifs, anti-Alzheimer

Cours de cycles supérieurs (étudiants diplômés)

Supervision d'étudiants aux études supérieures

Participation à divers cours aux 2e et 3 cycles

Publications

Toutes les publications: "Calon F" Author sur PubMed

Prix et distinctions

12 septembre 2013
Prix remis annuellement à un pharmacien au Québec
Prix Pharmaciens de cœur et d’action de l’Actualité Pharmaceutique, Catégorie Recherche
(Québec, Canada)

20 janvier 2013
Lauréat de la semaine Le Soleil/Radio-Canada
Lauréat de la semaine Le Soleil/Radio-Canada pour notre sélection parmi les 10 découvertes 2012 de Québec Science.

Décembre 2012
L'une des 10 découvertes de l'année 2012 au Québec
Québec Science (pour notre découverte d'une dysfonction GABAergique dans un noyau du cervelet chez les gens souffrant de tremblements essentiels)

Chercheur-boursier Junior 2
Classé 1er au Québec sur 22 demandes dans sa catégorie
Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ) 204 493$ (3 ans) «Approches pharmaceutiques, nutraceutiques et génétiques pour le traitement des maladies neurodégénératives»

Juillet 2010 - juin 2013
Chercheur boursier Junior 2
Classé 1er au Québec sur 22 demandes dans sa catégorie Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ) 20 4493 $ (3 ans) «Approches pharmaceutiques, nutraceutiques et génétiques pour le traitement des maladies neurodégénératives»

Juillet 2005 - juin 2010
Nouveau chercheur clinicien
Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC)
Total salaire: 282 500$ (5 ans)

Juillet 2005 - juin 2009
Chercheur boursier, 3e au Québec -décliné-
Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ)

Juillet 2008
New Investigor Research Award for 2008
Association des facultés de pharmacies du Canada - AstraZeneca (1000$)

19 avril 2005
Prix pour l’article «Qu'avons-nous à offrir aux patients souffrant de la maladie d'Alzheimer?»
IMS Health Canada (3000$)
Prix pour le meilleur article en 2004 contribuant à la formation continue des pharmaciens

8 juin 2002
Distinction pour thèse de doctorat
Médaille d’or de la Gouverneure Générale du Canada
Meilleure thèse de doctorat à l'Université Laval en 2001-2002

8 mars 2001
Prix pour l’article «Le traitement de la maladie de Parkinson: nouveaux développements»
IMS Health Canada (1500$)
Prix pour le meilleur article en 2000 contribuant à la formation continue des pharmaciens

Liens externes